β-炔酮参与的双金属催化串联反应构建手性6,6-螺缩酮化合物

β-炔酮类化合物在金属催化下能生成多种活性中间体，因而广泛应用于多样性地构建含氧杂环化合物（Chem, 2018, 4, 1208）。其中，在过渡金属（例如银、铂、铜等）催化下，β-炔酮可以通过环异构化产生具有高反应活性的氧鎓离子Int-A（Chem. Lett., 2006, 35, 1082），并可参与到不对称催化的环化反应、亲核加成反应和氢化反应中（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4038）。然而，由于与氧鎓离子相连的C(sp³)-H键反应活性低，其不对称官能化反应仍未实现。最近，屠树江课题组利用银盐作为催化剂实现了β-炔酮的环异构化，生成双烯烃中间体Int-B（Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 1182; Org. Lett., 2017, 19, 754; Org. Lett., 2017, 19, 3831; Chem. Commun., 2017, 53, 10692; Chem. Commun., 2017, 53, 6397; Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 3186），与醌类底物或自由基发生反应，从而实现了惰性C(sp³)-H键的官能化反应。该策略的发现极大地拓展了β-炔酮在杂环化合物合成中的应用，然而关于该双烯烃中间体的不对称催化反应尚无报道。此外，手性的螺缩酮是许多天然产物和药物分子的关键骨架（例如：Chaetoquadrins A、Virgatolide B），且在不对称金属催化的有机反应中广泛应用（例如SKP手性配体）。四川大学的冯小明教授（点击查看介绍）课题组在双金属接力催化策略的基础上（Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 1; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 885; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 6075）实现了双金属协同催化的β-炔酮不对称串联反应；即在非手性的Au^III的催化作用下β-炔酮发生环异构环生成活性烯烃类中间体Int-C，随后在Mg^II/手性氮氧配体的催化下与不饱和烯烃发生[4+2]环化反应，合成了一系列手性的螺缩酮化合物。

当以β-炔酮2p与β,γ-不饱和-α-酮酸酯1a为模板底物时，作者经过一系列的条件优化，最优条件确定为：AuCl₃ (2.5 mol%)，Mg(OTf)₂ (2.5 mol%)和L-雷米普利衍生的手性双氮氧配体L-RaPr₃ (5 mol%)作为催化剂，5 Å分子筛作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂在40 ℃下反应2天，以91%的收率、> 19:1的非对映选择性、93%的对映选择性得到螺缩酮产物3a。值得一提的是，降低氮氧配体的用量（2.5 mol%）或者不使用分子筛时，该反应的活性和对映选择性均有所减低。

结合筛选的最优条件，作者对底物的普适性进行考察。大部分的β,γ-不饱和-α-酮酸酯和β-炔酮都能很好地在该催化体系中兼容（3a-4j）；然而改变β-炔酮与羰基相连的R¹基团的位阻对反应的活性和立体选择性都有较大影响（4k-4m）。另外，非芳香的β-炔酮（2n-2o）在反应中也能获得较好的对映选择性（84-90% ee），但是由于副产物较多，螺缩酮产物的收率较低。

为了拓展该策略的实用性，作者对螺缩酮产物3a进行了转化。首先，螺缩酮产物3a的酯基能被LiAlH₄还原成醇类化合物5a；其次，生成的醇5a也能被氧化或者发生取代反应生成对应的醛或溴化物。在此转化过程中对映选择性能很好地保持。

最后，作者通过控制实验研究反应的机理：（a）在标准条件下，当使用β-炔酮2p为底物与β,γ-不饱和-α-酮酸脂1a反应时，能以86%的收率，88%的对映选择性获得螺缩酮2p；同时以12%的收率分离出双烯中间体8p。（b）以AuCl₃作为单一催化剂时，β-炔酮2p不能转化为双烯产物8p；加入氮氧L-RaPr₃后能以18%的收率获得双烯产物8p，表明氮氧L-RaPr₃在β-炔酮的环异构化中起重要的作用。（c）以双烯8p和β,γ-不饱和-α-酮酸脂1a为底物在Mg(OTf)₂/L-RaPr₃催化条件下或者标准条件下均未获得对应的螺缩酮产物4p，表明双烯8p并不是该反应的活性中间体。

基于张俊良老师金催化的2-炔基不饱和酮的脱氢环化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 6542）及控制实验结果。作者提出了该反应可能的反应机理：首先，β-炔酮2p在AuCl₃催化下发生6-endo-dig 氧杂环化生成氧鎓离子中间体Int-A；随后，氮氧L-RaPr₃作为弱碱消除相连碳上的氢，生成含金的双烯中间体Int-C。一方面，手性催化剂Mg(OTf)₂/L-RaPr₃活化β,γ-不饱和-α-酮酸酯1a，生成的1a'与活性中间体Int-C发生[4+2]环化反应，生成中间体Int-D；最后，中间体Int-D发生质子化生成螺缩酮产物4p，同时释放出催化剂AuCl₃实现催化循环。另一方面，含金的双烯中间体Int-C也可能直接质子化生成双烯产物8p。

总结

冯小明课题组利用双金属催化策略（Au^III/Mg^II/chiral N,N'-dioxide）实现β-炔酮的环异构化与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的[4+2]环化串联反应，以高收率、优异的非对映选择性和较好的对映选择性获得多官能化的螺缩酮产物，同时提出了金的双烯中间体Int-C可能是该反应的活性中间体。然而，关于该反应的反应机理和应用仍在进一步的研究中。

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Bimetallic Catalytic Asymmetric Tandem Reaction of β‐Alkynyl Ketones to Synthesize 6,6‐Spiroketals

Shulin Ge, Dr. Weidi Cao, Tengfei Kang, Bowen Hu, Hang Zhang, Prof. Dr. Zhishan Su, Prof. Dr. Xiaohua Liu, Prof. Dr. Xiaoming Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201812842

作者简介

冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师；2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005年入选教育部长江学者特聘教授；2007年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）；2010年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2013年当选中国科学院院士。2016年获中国化学会“手性化学奖”；2018年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2018年获第三届“未来科学大奖”物质科学奖。

冯小明课题组针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，实现了一些重要不对称反应，如第一例不对称催化α-取代重氮酯与醛的反应，被国外人名反应专著冠名为Roskamp-Feng反应，为一些重要生理活性手性化合物的合成提供有效方法现；已在Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci. 等刊物上发表论文380余篇；研究成果入选“2011年中国高等学校十大科技进展”、中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》、2012年获国家自然科学奖二等奖。

冯小明

https://www.x-mol.com/university/faculty/12766

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