李朝军团队Chem. Sci.：钯催化苯酚直接转化为一级苯胺

一级苯胺是医药、农用化学品、塑料、电子材料、染料和树脂中的重要结构单元，其合成方法包括硝基还原反应、Ullmann反应、Buchwald-Hartwig反应和Chan-LAM交叉偶联反应等（图1），然而大多数情况下，这类方法依赖于不可再生的石油类化学品衍生制得，制备过程需要经过硝化、卤化和硼化等额外的预官能化步骤。而酚类物质在自然界广泛存在，还可通过煤炭和异丙苯工业过程以极低的成本广泛获得，是可再生的芳香族原料。因此，开发一种直接将酚类物质转化为一级苯胺的方法是非常必要的。以往将苯酚直接胺化的方法需要在非常苛刻的条件下将苯酚汽化为气体，然后与大过量的氨和氢气在高温（>250 ℃）下反应。最近的研究虽然实现了液相苯酚转化成苯胺，但仍然需要高温（200 ℃）条件且使用大过量的氨气和氢气，且底物适用范围非常有限（苯酚和邻/间/对甲酚）；而在相对较低的温度下，苯酚的转化率低，形成一级苯胺的选择性较差。

图1. 一级苯胺的合成。图片来源：Chem. Sci.

肼是一种廉价易得且操作方便的胺源。由于肼的氮原子存在α效应，它比氨具有更强的亲核性，与环己酮缩合后形成的环己酮腙比环己酮亚胺更稳定、更易分离。此前，加拿大麦吉尔大学的李朝军教授（点击查看介绍）课题组以肼为胺源，与酚类化合物偶联可形成各种N-环己基苯胺。作者设想，在较低的酸性甚至碱性条件下，环己酮腙中间体的还原速率可能减慢，这样一种稳定的腙中间体可以在Pd/C的催化下进行脱氢反应，重新芳构化得到苯肼，然后在苯肼中间体N-N键还原裂解后高选择性地生成苯胺（图1c）。实验证明他们的设想完全可行，在钯催化下肼直接将酚类化合物转化为一级苯胺。相关成果最近发表在Chemical Science 上。

作者首先用苯酚和1.5当量的水合肼对反应进行尝试，以10 mol%的Pd/C作为催化剂，50 mol%的NaBH₄作为氢源，在1,4-二氧六环（0.2 M）中150 ℃下反应12小时，能以10%的产率获得一级苯胺3a，然而反应的选择性较差，同时以46%的产率生成了N-环己基苯胺（4），还有16%的二环己胺、1%的N-苯基苯胺（5）以及少量环己烷和苯。反应的选择性差可能是由于水合肼中水发挥了弱Brønsted酸的作用，促进环己酮腙中间体还原生成环己胺。作者在体系中加入分子筛除水，苯胺3a的产率升到58%。溶剂换为甲苯时3a的产率降低到43%，苯酚的转化率也降低。他们还考察了不同催化剂的催化效果，Pd/C（5 wt%）的效果最佳（图2）。

图2. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Sci.

为了促进环己酮腙中间体的互变异构化过程，作者对Brønsted酸和Lewis酸进行了考察，N-环己基苯胺（4）的收率增加，一级苯胺3a的收率降低。而在碱性添加剂下，一级苯胺3a的收率几乎不变。为了提高苯胺3a的选择性，他们认为需要寻找一种更温和的氢给体。另一方面，在Pd/C催化剂下，肼可能原位分解为H₂，因此也可以作为一种缓慢生成H₂的温和氢源。为了验证这一假设，他们在不含NaBH₄的控制试验中，以25%的收率得到了苯胺3a。当肼的用量增加到4.5当量时，苯胺3a的收率可提高到51%，其选择性较好，肼增加到6当量时反应效果并没有进一步改善。

为了提高苯酚的转化率，他们在THF（1 M）中使用较弱的氢给体HCCO₂Na和3当量的肼参与反应，苯胺3a的产率提高到64%。在170 ℃时，反应在不加入氢给体的情况下，使用3.0当量的水合肼和40 mol%的LiOH，可以71%的分离产率得到一级苯胺3a，其中肼既是胺源，也是氢源。

有了最佳的反应条件，作者对酚类底物的适用范围进行了考察。如图3所示，含有各种烷基和芳香取代基的酚类化合物都能顺利反应，得到相应的一级芳香胺3b-3r，产率中等至优秀。4-丙基酚是木质素的主要衍生物之一，在标准条件下，其可生成相应的4-丙基苯胺（3e），产率为71%。4-叔丁基苯酚和4-叔辛基酚等大位阻取代的酚类物质，也可有效地得到产物3f和3g。2-萘酚和1-萘酚也分别以85%和73%的产率得到相应的萘胺3j和3k，而9-菲咯啉的产率相对较低（30%）。

图3. 酚类底物的适用范围。图片来源：Chem. Sci.

二取代酚类底物也能很好地反应：3,5-、3,4-和2,4-二甲基酚类化合物的产率为50-71%，2,4-二甲基苯酚的产率较低，可能是由于邻甲基的位阻所致。香芹酚和百里香酚均能成功地转化为相应的苯胺类化合物，由于异丙基的位阻较大（3p vs 3q），香芹酚的产率高于百里香酚。

作者还考察了含不同官能团的酚类化合物的适用范围（3s-3z）。4-甲氧基苯酚以较低的收率生成4-甲氧基苯胺（3s），还得到了部分C-OMe键断裂的产物，而7-甲氧基-2-萘酚的产率较高。4-氨基苯酚在不需要预先保护氨基的情况下能顺利生成1,4-二氨基酚（3u）。对苯二酚的两个羟基都能参与反应生成1,4-二氨基苯，而间苯二酚中一个羟基选择性地反应生成3-氨基酚（3w）。含酰胺取代基的底物可顺利得到化合物3x，收率为46%；2-（4-羟基苯基）乙酰胺能以70%的收率得到3y。双酚类化合物也可以进行这一转化（3z）。作者还对杂芳基酚的适用范围进行了考察。3-羟基吡啶可直接合成3-氨基吡啶（3aa），产率45%。6-氨基喹啉（3ab）产率较高，达到70%，而5-氨基异喹啉（3ac）的产率较低。羟基取代的咔唑也是该反应合适的底物，2-羟基咔唑的产率高于4-羟基咔唑，可能是由于4-羟基咔唑中5位氢的空间位阻较大（3ad vs 3ae）。木质素单体直接用作原料时，无法获得所需的一级苯胺产物。

为了评估苯酚直接转化为苯胺的合成潜力，作者从相应的酚类化合物直接合成了几种有价值的邻苯胺类化合物（图4）。苯佐卡因（3af）、4-氨基吡啶（3ag）和5-氨基吲哚（3ah）等都可以从酚类底物直接制备，产率中等至良好。此外，保护基修饰的酪氨酸和酪胺都是反应合适的底物（3ai和3aj），可一步得到相应的苯胺类似物。8-氨基喹啉（3ak）作为广泛应用的配体和导向基，也能以50%的产率得到相应的产物。

图4. 合成应用。图片来源：Chem. Sci.

作者还研究了该反应的机理（图5）。环己酮（6）和环己烯酮（7）是两种可能的苯酚还原产物，两者在标准条件下与肼反应，都得到了相应的一级苯胺产物3a（收率分别为48%和65%），且具有良好的选择性，表明环己酮（6）和环己烯酮（7）均有可能是反应中间体。由于肼在现有的Pd/C催化体系下可分解为氨，他们以氨为胺源和苯酚（1a）反应，在不添加氢源的情况下，反应主要以84%的收率回收苯酚（1a），而在少量NaBH₄存在下，苯胺的收率为39%，但选择性较差，由此表明氨不是反应的中间体。他们还尝试了两种可能的中间体腙9和吖嗪10。在标准条件下，两者均能以良好的产率和选择性得到苯胺3a，表明它们是该转化过程中的中间体。苯肼11和二苯基肼12在标准条件下都能以良好的收率和优秀的选择性得到所需的一级苯胺3a，表明这两种分子都可能参与了转化。  

图5. 机理研究。图片来源：Chem. Sci.

在上述机理研究和文献报道的基础上，作者初步提出了苯酚直接合成苯胺的机理。首先，在Pd/C催化剂的作用下，N₂H₄分解形成HPd^IIH，或者通过NaBH₄与Pd/C反应生成HPd^IIH，氢化钯物种将苯酚（1a）还原成环己酮或环己烯酮中间体I。腙-烯肼互变异构生成中间体III，中间体III脱氢和再芳构化形成苯肼中间体IV，同时再生HPd^IIH物种。最后，IV的N-N键断裂产生所需的一级苯胺产物3a，同时再生Pd⁰物种。

图6. 可能的反应机理。图片来源：Chem. Sci.

总结

李朝军教授课题组开发了一种将酚类化合物直接转化为一级苯胺的通用方法，在相对温和的条件下，以简单的Pd/C作为催化剂，使用廉价、操作方便的肼为胺源和氢源，能直接将各种来源丰富的酚直接转化为相应的一级苯胺。除此之外，具有生物活性的酚类化合物以及酪氨酸、酪胺衍生物均适用于该反应，该方法在有机合成和药物研发领域具有重要的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Direct Conversion of Phenols into Primary Anilines with Hydrazine Catalyzed by Palladium

Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC00595A

导师介绍

李朝军

https://www.x-mol.com/university/faculty/4614    

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