铱催化脂肪胺的β-选择性C(sp3)−H键硅化反应

脂肪胺结构广泛存在于天然产物和药物分子中，为此，化学家们对脂肪胺高效合成及选择性官能化的方法进行了广泛的研究。在各种合成官能化脂肪胺的方法中，过渡金属催化惰性C−H键的位点选择性官能化极具吸引力，但由于这一过程本身的挑战，脂肪胺C−H键位点选择性官能化的发展受到了限制。例如，脂肪胺中C−H键的官能化通常发生在N的α位，而不是远端C-H键。此外，许多C−H键官能化过程的氧化条件会导致N-氧化物的生成，胺与过渡金属具有较强的结合作用，可使催化剂失活。要实现脂肪胺中C−H键的位点选择性官能化（图1a），最常见的策略是将游离胺转化为酰胺或亚胺，这种安装辅基的方法可以抑制催化剂失活和胺的氧化，由此促进底物与催化剂配位，形成五元或六元金属杂环状中间体，因而在胺的γ或δ位实现C−H键官能化。第二种策略涉及胺与Brønsted酸或Lewis酸的络合，这种络合作用可将邻近N原子的C-H键去活化，使反应发生在离氮更远的位点。第三种策略是在脂肪胺的氮和需要引入的官能团之间安装一种可后期除去的链段，从而使该过程在分子内发生，这一策略通常可使金属催化的氮宾插入到三级或者二级活化的C−H键中。

图1. 脂肪胺的C−H键官能化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

美国加州大学伯克利分校化学系的John F. Hartwig教授（点击查看介绍）课题组认为C−H键的硅化可以使胺实现选择性官能化，因为氢化硅烷是还原性的，不会氧化胺中的氮。另外，Si−H键的氧化加成能在胺的存在下发生，解决了游离胺导致催化剂失活的问题。在此之前，作者报道了金属催化非活化C(sp³)−H键的分子内硅化反应，但仅限于苯胺衍生物中活化的苄位官能化（图1b）。对于脂肪胺衍生的硅基胺，N−Si键不稳定可导致其发生歧化和分解。因此，人们需要一种全新的方法将氮和硅连接起来，使烷基胺高效地发生硅化反应。

脂肪胺C−H键对映选择性的官能化鲜有报道，仅有的一例反应中底物限于环状二级胺，且具有两个相邻的全取代碳。近期，John F. Hartwig教授课题组报道了铱催化脂肪胺非活化β-C(sp³)−H键的选择性硅化（图1c）。该反应是通过亚甲基将氢硅基连接到氮原子上来实现的，而亚甲基通过胺与氯甲基硅烷的烷基化反应引入。反应所使用的吡啶基咪唑啉配体很少用于常规的不对称催化反应，但作者发现相比于其他手性单配体该配体可使金属中心更富电子。形成的硅杂吡咯烷产物具有独特的物化特性，相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

作者以硅甲基胺类化合物2a作为模板底物对脂肪胺β-C−H键的硅化反应进行研究。他们考察了[Ir(cod)OMe]₂及不同二氮配体L1−L6形成的铱催化剂与2a的反应情况（图2）。反应以4,4'-二叔丁基联吡啶L1为配体，降冰片烯为氢受体，100 °C下进行反应，能以46%的产率得到硅杂吡咯烷3a。使用含邻菲啰啉配体L2−L5的催化剂参与反应产率升高。其中大位阻的2-取代菲啰啉L4和L5形成了比L2和L3活性更高的催化剂，然而更大位阻的2,9-二取代菲啰啉L6产生的催化剂活性较低。在没有任何二氮配体的情况下，该反应仅以极低的产率（6%）得到硅烷化产物3a，表明2a本身不能作为配体产生活性铱催化剂。

图2. 2a发生分子内C−H键硅化的条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了硅甲基胺2a的最佳硅化反应条件，作者考察了底物的适用范围（图3）。各种环烷基或非环烷基胺的β-选择性C-H键硅化反应均可顺利进行，以良好的产率得到一系列硅杂吡咯烷3a−3e。该反应具有良好的官能团兼容性，环醚（3f）、缩酮（3g和3h）、环烯烃及线性烯烃（3i和3j）、各种芳基卤化物（3k−3n）和甲氧基（3p）等均不会对反应造成明显的影响。他们还利用该方法得到了稠合的硅杂吡咯烷类产物3q−3s。该方法可从胺出发直接得到硅杂吡咯烷，不需要底物修饰额外的官能团。

图3. 脂肪胺分子内C−H键硅化反应的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了研究硅化反应对β-和γ-C−H键的选择性，作者对含脂肪族和芳香族γ-C−H键的胺2t和2u分别进行硅化反应。2t参与反应时主要发生β-C(sp³)−H键硅化得到主要产物3t，而次要产物3tt通过γ-C(sp²)−H键的硅化反应得到。含一级β-、γ-C(sp³)−H键和二级β-C(sp³)−H键的2u参与反应在一级β-C(sp³)−H键发生硅化。

将硅杂吡咯烷Tamao-Fleming氧化并水解可以合成1,2-氨基醇，这一结构是天然产物和药物分子中常见的结构，但相关反应过程需要Si−C键比氮原子更容易发生氧化。作者尝试了各种氧化剂和添加剂，发现在叔丁基过氧化物（TBHP）、氢氧化铯（CsOH）和四丁基氟化铵（TBAF）的存在下室温进行反应，氮原子不发生氧化，且能以优秀的产率得到一系列氨基醇4，环醚（4f）、缩酮（4h）、烯烃（4j）和氟代芳基（4m）等官能团都能兼容。

图4. C-H键硅基化产物用于合成1,2-氨基醇。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了验证C−H键硅化和C−Si键氧化过程对更复杂的胺类底物进行官能化的适用性，作者对著名药物普萘洛尔的衍生物进行了羟基化反应（图5）。在标准条件下，脂肪胺的C(sp³)−H键进行β-选择性硅化反应得到了硅杂吡咯烷7，产率为90%，7氧化生成氨基醇8，接着以2步54%的产率转化为氨基甲酸酯9。

图5. C-H键硅化和C-Si键氧化对药物分子的修饰。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了开发一种位点选择性和对映选择性的硅化催化剂，作者考察了各种手性N,N-配体配位的铱配合物（图6）。在不对称催化反应中常用的手性氮配体，如双（噁唑啉）配体L7和吡啶噁唑啉配体L8形成的催化剂参与反应，反应活性和对映选择性较低。作者认为含有咪唑啉单元的配体可能比含有噁唑啉单元的配体活性更高，因为咪唑啉比噁唑啉碱性更强。作者合成了吡啶咪唑啉L9，为了进一步提高反应的对映选择性，又制备了各种吡啶咪唑啉配体（L10−L16、L18）和喹啉咪唑啉配体L17，并研究这些配体参与催化的反应性和对映选择性。结果表明，由N-烷基咪唑啉L18形成的铱配合物具有较高的反应活性和选择性。用[Ir(cod)Cl]₂代替[Ir(cod)OMe]₂，3a的产率由76%提高到82%。

图6. 2a的不对称C-H键硅基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了2a对映选择性硅化反应的最佳条件，作者考察了底物的适用范围（图7）。环己基（2a）、环戊烯基（2b）和环庚基（2c）的硅甲基胺均可高对映选择性地转化为相应的硅杂吡咯烷(S)-3a−3c，均取得了良好的产率。

图7. 脂肪胺不对称C-H键硅基化反应的底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

John F. Hartwig教授课题组报道了铱催化脂肪胺非活化C(sp³)−H键的β-选择性硅化反应，该方法在胺的氮原子与硅基之间引入亚甲基链段，解决了脂肪胺N−Si键不稳定的问题。形成的金属杂环状中间体具有合适的环大小，由此完成了以往难以实现的脂肪胺β-选择性的C−H键官能化。该方法避免了在氧化条件下氮原子与金属中心结合或发生氮氧化，能以良好的产率和对映选择性得到手性的1,2-氨基醇，在活性天然产物和药物分子的后期修饰中具有重要的用途。

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Iridium-Catalyzed, β-Selective C(sp³)−H Silylation of Aliphatic Amines To Form Silapyrrolidines and 1,2-Amino Alcohols

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 18032, DOI: 10.1021/jacs.8b10428

导师介绍

John F. Hartwig

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