王挺课题组：光催化的酰胺氮自由基的串联反应

酰胺作为一类重要的结构片段，广泛存在于多肽和活性天然产物中，是生命医药科学的重要基础。因此，如何在温和的反应条件下，实现酰胺化（amidation）以及酰胺类化合物的官能团化成为了近年来的研究热点。在有机合成领域，酰胺氮亲核性的反应已经得到充分的研究，而基于酰胺氮自由基反应的研究仍处起步阶段。通常的C-N键形成依赖于过渡金属催化的Buchwald反应以及Ullmann偶联反应（scheme 1a）；此外，酰胺还可作为诱导基团实现过渡金属催化的C-H键官能团化（scheme 1b）。但如何高效、高选择性地实现远程惰性sp³ C-H键的官能团化依然是化学家面临的巨大挑战之一。

纽约州立大学奥尔巴尼分校的王挺（点击查看介绍）课题组长期致力于小分子催化光氧化还原反应合成方法学的研究。该课题组利用有机染料eosin Y在温和的绿色可见光催化条件下催化酰胺氮自由基生成，高效合成了一系列含全碳季碳中心的吲哚啉类化合物，并且进一步用于杂环类天然产物Flustramide的合成。该反应本质上为分子内酰胺化和烯丙基化的串连反应。在反应的过程中，吲哚部分发生了去芳构化。作者认为，吲哚乙酰胺氮氧衍生物在可见光和eosin Y作用下会发生还原性单电子转移，生成的酰胺氮自由基与吲哚2位关环，得到亲核性C3a碳自由基，进一步与自由基受体结合，形成吲哚啉的核心结构（scheme 2）。

关于这个自由基过程，作者使用2倍当量TEMPO来捕获中间体C3a碳自由基，生成了TEMPO的吲哚啉衍生物（Scheme 3）。利用这个方法，可以高收率制备一系列含有全碳季碳中心的吲哚啉类化合物。不仅如此，作者发现空气中的氧气以及硫醇tBuSH均可以捕获C3a自由基中间体，生成一系列氧和氢取代的吲哚啉类化合物。Scheme 3列出了代表性的化合物实例。

在确定吲哚啉核心结构的合成方法之后，作者尝试了将该方法学应用于海洋生物碱的flustramide和flustramine的全合成上。在商业可得的6-溴吲哚乙酸上氮烷基化随后HATU促进的酰胺化反应得到共同光反应前体，可见光催化关环随后经过还原脱除砜和烯烃复分解得到flustramide；同理，氧气捕捉的产物通过铝氢还原生成flustraminol。相关工作发表于Org. Lett. 和Chem. Comm. 上。

近期，Knowles和Rovis课题组分别报道了Ir(III) 直接催化氧化缺电子酰胺N-H键顺利生成亲电性酰胺氮自由基的相关工作。然而由于酰胺N-H键解离能较高，酰胺类底物多数局限于芳基类以及三氟乙酰胺。强吸电子基团降低酰胺pKa，促进了N-H键的解离，从而使得反应易于进行。王挺课题组利用预活化的酰胺，即二硝基苯取代的Weinreb酰胺，通过光催化还原生成酰胺氮自由基。随后经1,5氢迁移和分子间的自由基加成实现了选择性远程惰性sp³ C-H键的官能团化。该方法大大扩展了酰胺类化合物的适用性范围。如前所述，缺电子的烯丙基砜作为自由基受体，同样可以应用于氢迁移的反应体系。

基于前期工作，作者系统的筛选了1,5氢迁移的反应条件发现：绿色可见光激发，Eosin Y和DIPEA是最优的催化组合。同时，作者做了机理方面的研究：尽管DIPEA能够淬灭激发态的eosin Y (EY*)，Stern-Volmer荧光淬灭实验表明酰胺类底物更高的效率发生还原性单电子转移。氧化还原势能的研究发现，不同类型的酰胺（如芳基酰胺、烷基酰胺、Carbamate）在引入2,4-二硝基苯酚后便具有相近的还原势能E_1/2^red（-0.930，-0.880），因而扩大了酰胺的底物适用性。随后，作者探索了反应的底物范围。

反应对于仲碳和叔碳均有较好的烯丙基化结果，复杂环状化合物金刚烷也可以烯丙基化。此反应也可以用于酰胺γ位的烯丙基化。关于酰胺取代基部分，无论是芳基酰胺还是烷基酰胺以及Carbamate均可以有效实现1,5-氢迁移，得到相应的烯丙基化产物。同时，该反应还可以用于三萜类和糖类化合物的修饰。Scheme 6列出了代表性的化合物实例。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上。

该论文作者为：Kui Wu, Lushun Wang, Sonivette Colón‐Rodríguez, Gerd‐Uwe Flechsig, Ting Wang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Amidyl Radical Directed Remote Allylation of Unactivated sp³ C-H Bonds by Organic Photoredox Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1774-1778, DOI: 10.1002/anie.201811004

导师介绍

王挺

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