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王挺课题组:光催化的酰胺氮自由基的串联反应

酰胺作为一类重要的结构片段,广泛存在于多肽和活性天然产物中,是生命医药科学的重要基础。因此,如何在温和的反应条件下,实现酰胺化(amidation)以及酰胺类化合物的官能团化成为了近年来的研究热点。在有机合成领域,酰胺氮亲核性的反应已经得到充分的研究,而基于酰胺氮自由基反应的研究仍处起步阶段。通常的C-N键形成依赖于过渡金属催化的Buchwald反应以及Ullmann偶联反应(scheme 1a);此外,酰胺还可作为诱导基团实现过渡金属催化的C-H键官能团化(scheme 1b)。但如何高效、高选择性地实现远程惰性sp3 C-H键的官能团化依然是化学家面临的巨大挑战之一。


纽约州立大学奥尔巴尼分校王挺点击查看介绍课题组长期致力于小分子催化光氧化还原反应合成方法学的研究。该课题组利用有机染料eosin Y在温和的绿色可见光催化条件下催化酰胺氮自由基生成,高效合成了一系列含全碳季碳中心的吲哚啉类化合物,并且进一步用于杂环类天然产物Flustramide的合成。该反应本质上为分子内酰胺化和烯丙基化的串连反应。在反应的过程中,吲哚部分发生了去芳构化。作者认为,吲哚乙酰胺氮氧衍生物在可见光和eosin Y作用下会发生还原性单电子转移,生成的酰胺氮自由基与吲哚2位关环,得到亲核性C3a碳自由基,进一步与自由基受体结合,形成吲哚啉的核心结构(scheme 2)。

关于这个自由基过程,作者使用2倍当量TEMPO来捕获中间体C3a碳自由基,生成了TEMPO的吲哚啉衍生物(Scheme 3)。利用这个方法,可以高收率制备一系列含有全碳季碳中心的吲哚啉类化合物。不仅如此,作者发现空气中的氧气以及硫醇tBuSH均可以捕获C3a自由基中间体,生成一系列氧和氢取代的吲哚啉类化合物。Scheme 3列出了代表性的化合物实例。


在确定吲哚啉核心结构的合成方法之后,作者尝试了将该方法学应用于海洋生物碱的flustramide和flustramine的全合成上。在商业可得的6-溴吲哚乙酸上氮烷基化随后HATU促进的酰胺化反应得到共同光反应前体,可见光催化关环随后经过还原脱除砜和烯烃复分解得到flustramide;同理,氧气捕捉的产物通过铝氢还原生成flustraminol。相关工作发表于Org. Lett. Chem. Comm. 上。


近期,Knowles和Rovis课题组分别报道了Ir(III) 直接催化氧化缺电子酰胺N-H键顺利生成亲电性酰胺氮自由基的相关工作。然而由于酰胺N-H键解离能较高,酰胺类底物多数局限于芳基类以及三氟乙酰胺。强吸电子基团降低酰胺pKa,促进了N-H键的解离,从而使得反应易于进行。王挺课题组利用预活化的酰胺,即二硝基苯取代的Weinreb酰胺,通过光催化还原生成酰胺氮自由基。随后经1,5氢迁移和分子间的自由基加成实现了选择性远程惰性sp3 C-H键的官能团化。该方法大大扩展了酰胺类化合物的适用性范围。如前所述,缺电子的烯丙基砜作为自由基受体,同样可以应用于氢迁移的反应体系。


基于前期工作,作者系统的筛选了1,5氢迁移的反应条件发现:绿色可见光激发,Eosin Y和DIPEA是最优的催化组合。同时,作者做了机理方面的研究:尽管DIPEA能够淬灭激发态的eosin Y (EY*),Stern-Volmer荧光淬灭实验表明酰胺类底物更高的效率发生还原性单电子转移。氧化还原势能的研究发现,不同类型的酰胺(如芳基酰胺、烷基酰胺、Carbamate)在引入2,4-二硝基苯酚后便具有相近的还原势能E1/2red(-0.930,-0.880),因而扩大了酰胺的底物适用性。随后,作者探索了反应的底物范围。


反应对于仲碳和叔碳均有较好的烯丙基化结果,复杂环状化合物金刚烷也可以烯丙基化。此反应也可以用于酰胺γ位的烯丙基化。关于酰胺取代基部分,无论是芳基酰胺还是烷基酰胺以及Carbamate均可以有效实现1,5-氢迁移,得到相应的烯丙基化产物。同时,该反应还可以用于三萜类和糖类化合物的修饰。Scheme 6列出了代表性的化合物实例。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上。


该论文作者为:Kui Wu, Lushun Wang, Sonivette Colón‐Rodríguez, Gerd‐Uwe Flechsig, Ting Wang

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Amidyl Radical Directed Remote Allylation of Unactivated sp3 C-H Bonds by Organic Photoredox Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1774-1778, DOI: 10.1002/anie.201811004


导师介绍

王挺

https://www.x-mol.com/university/faculty/49911


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