Chem. Sci.封面：光催化下非活化卤代烷烃的Minisci C-H键烷基化

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

含氮芳环广泛存在于天然产物、药物分子、有机材料及配体中。通过选择性碳氢键官能团化的方式对含氮芳环进行后期修饰具有重要意义。在酸性和氧化条件下，自由基对含氮芳环的加成反应，即Minisci反应，提供了一种很高效地合成烷基取代的含氮芳环的方法。传统上的Minisci反应往往需要过量的氧化剂和酸以及很高的温度，这大大限制了底物的适用范围。随着光催化在有机合成中的快速发展，近几年来，有机化学家们报道了多种光催化下的Minisci反应，并且成功应用到药物的合成中。但非活化卤代烷烃作为烷基自由基的来源来实现Minisci反应却鲜有报道，这主要是由于非活化卤代烷烃的还原电位较低，很难被光催化剂还原产生烷基自由基。

由于硅溴键BDE值（96 kcal/mol）和碳溴键BDE值（69 kcal/mol）的差异，由硅基自由基攫取卤代烷烃的卤原子产生烷基自由基的过程很容易发生。受此启发，南开大学汪清民教授（点击查看介绍）课题组实现了可见光催化下非活化卤代烷烃的Minisci C-H烷基化反应。这一成果近期发表在Chem. Sci.，并被选为封面文章（“牛郎织女鹊桥相会”）。

当期封面。图片来源：Chem. Sci.

该Minisci反应的条件温和，首次使用氧气作为氧化剂，这使得该反应具有良好的官能团兼容性和底物适用范围（图1）。

图1. 光催化非活化卤代烷烃的Minisci C-H烷基化反应

此方法提供了一种新颖的“后期官能团化”策略，可用于制备使用以往方法难以获得的复杂分子。为了考察该反应的实用性，作者对多种天然产物和药物进行了后期官能团化修饰。

图2. 天然产物和药物的后期官能团化研究

实验及机理研究表明：在光照条件下，光催化剂被激发，同时体系中的烷基溴会产生微量的Br^-离子，激发态的三价光催化剂将Br^-离子氧化成溴自由基，同时得到二价态的光催化剂。溴自由基攫取硅烷的氢原子产生硅基自由基。由于硅溴键BDE值（96 kcal/mol）和碳溴键BDE值（69kcal/mol）的差异，硅基自由基攫取溴代烷烃的溴原子产生烷基自由基A。亲核性的烷基自由基A对含氮芳环加成得到反应中间体B。氧气氧化二价态的光催化剂以完成整个光催化的循环同时得到O₂^−.，O₂^−.攫取中间体B的氢原子得到最终产物。

图3. 机理研究

该论文的第一作者是南开大学元素所的博士生董建洋，通讯作者是南开大学汪清民教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21732002, 21672117）和天津市自然科学基金（16JCZDJC32400）的资助。

该论文作者为：Jianyang Dong, Xueli Lyu, Zhen Wang, Xiaochen Wang, Hongjian Song, Yuxiu Liu, Qingmin Wang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Visible-Light-Mediated Minisci C–H Alkylation of Heteroarenes with Unactivated Alkyl Halides Using O₂ as an Oxidant

Chem. Sci., 2019, 10, 976-982, DOI: 10.1039/C8SC04892D

汪清民教授简介

汪清民，博士，教授，博士生导师。1970年3月生，1994年兰州大学现代物理系放射化学专业本科毕业，1997年和2000年分别获南开大学有机化学硕士和农药学博士学位。2000年6月获博士学位后留校工作。2000年12月破格晋升为副教授，2004年12月晋升为教授，2005年聘为博士生导师。2004年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”。

主要从事天然源农药和绿色化学农药及药物创制研究。独立开展工作以来，以通讯联系人在国际权威刊物J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Arthritis & Rheumatism、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.、J. Org. Chem. 等发表SCI收录论文200多篇；申请中国发明专利80多项和PCT 12项以及美国专利和欧洲专利6项，已授权中国发明专利40多项；出版著作3部（章）。发明专利“甲氰菊酯和氯氰菊酯等仿生农药拟除虫菊酯系列产品的清洁生产新方法”已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种，现处于产业化开发的不同阶段；创制了国家Ⅰ类新药“抗类风湿性关节炎手性药物”和“以艾滋病病毒整合酶为靶点的新药”，正在进行正式的临床前研究。

承担全国优秀博士学位论文作者专项资金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划、973项目、国家重点研发计划、教育部重点项目、天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目、高等学校博士学科点专项科研基金等三十多项科研项目。

荣获2002年全国优秀博士学位论文、中国化学会2003年度“青年化学奖”、天津市2005年度发明专利优秀奖、2007年度“药明康德生命化学研究奖”、2010年“第十届天津青年科技奖”、2010年第十三届中国科协“求是杰出青年成果转化奖”、2015年“第九届大北农科技奖”、南开大学第五届“敬业”奖教金教学一等奖和四次获“南开大学优秀博士学位论文指导教师称号”。培养的多名博士生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文和国家奖学金。

https://www.x-mol.com/university/faculty/11909

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：我们团队一直致力于发展简洁、高效的C-H官能团化方法，通过自由基化学实现这一目标是我们团队的一个重要研究方向。由于硅溴键BDE值（96kcal/mol）和碳溴键BDE值（69kcal/mol）的差异，由硅基自由基攫取卤代烷烃的卤原子产生烷基自由基的过程很容易发生。基于这一性质，我们希望能够实现非活化卤代烃作为烷基自由基来源的Minisci C-H烷基化反应。

Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：本项研究中最大的挑战是非活化卤代烷烃的还原电位较低，很难被光催化剂还原产生烷基自由基。因此如何由非活化卤代烷烃产生烷基自由基是目前自由基化学研究的难点和挑战之一。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：本研究可以实现非活化卤代烃作为烷基自由基来源的Minisci C-H烷基化反应。快速实现对卤代烷烃/含氮芳杂环结构片段的选择性修饰，尤其在生物活性分子或者药物分子的后期官能团化反应中可获得以往方法难以制备的分子，因此我们相信该研究成果将为新型药物和农药分子的筛选、发现提供重要的技术支持。