山东大学李敏勇教授在Cell Chemical Biology发表抗神经胶质母细胞瘤药物研究成果

多形性性神经胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）属于IV级神经胶质瘤，肿瘤侵袭性强，恶性程度高，确诊后生存期仅为15-17个月，因此治疗难度非常大。目前临床应用抗GBM肿瘤一线药物为烷基化试剂（替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫司汀），但长期应用容易产生耐药性且对复发性GBM疗效差，因此临床迫切需要作用机制新颖的抗GBM肿瘤药物。

近期，山东大学药学院李敏勇教授、中国人民解放军陆军军医大学李红丽教授与美国德州大学健康中心韩冷（Leng Han）及美国德克萨斯A&M大学教授周育斌（Yubin Zhou）课题组合作在Cell 子刊Cell Chemical Biology 上发表题论文，报道了一种结构新颖的HSP90-Calcineurin-NFAT信号通路抑制剂，用于多形性神经胶质母细胞瘤的治疗，为GBM的治疗提供了一种新的治疗策略。

活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）是一类重要的转录因子，其在T细胞活化、分化及相关细胞因子分泌调节中发挥着重要作用。近年来，越来越多的研究显示，NFAT在多种肿瘤的发生与发展中发挥着重要作用，包括乳腺癌、胰腺癌、白血病、黑色素瘤、结肠癌以及神经胶质母细胞瘤等。NFAT信号通路功能失调使某些关键癌症相关基因表达上调，如COX-2（环氧合酶）、VEGF（血管内皮生长因子）、基质金属蛋白酶（MMPs），广泛促进癌细胞的生长和恶性表型的产生等。因此，这些发现表明，NFAT途径有望成为抗GBM治疗一新的有前景的药物靶标。

在该研究中，研究人员基于高内涵筛选方法，发现了高活性Calcineurin-NFAT抑制剂YZ129，该化合物的NFAT核转位抑制活性IC₅₀值达到了纳摩级。NFAT的激活依赖于上游一些信号分子的激活，如：Ca²⁺内流、钙调磷酸酶（Calcineurin）的激活、NFAT核内转运等。研究人员进一步采用蛋白质组学及转录组学的方法对YZ129作用的分子机制进行研究，在物理作用及功能层面揭示了其作用靶点为HSP90。HSP90是HSP家族的关键成员，其作为ATP依赖性分子伴侣起作用。YZ129通过直接结合热休克蛋白（HSP90）以拮抗其对钙调神经磷酸酶的伴侣效应，从而抑制钙调磷酸酶对NFAT的激活作用。这也从另一个侧面揭示了HSP90对NFAT的激活发挥着重要作用，暗示了HSP90 在免疫中的重要功能。

随后研究显示该化合物在细胞及动物水平均显示了很好的抗神经胶质母细胞瘤活性，能抑制细胞增殖、迁移、引起细胞周期G2/M期停滞、降低细胞运动能力。特别是在原位肿瘤细胞模型也显示了较高的肿瘤抑制作用。研究表明，HSP90-钙调磷酸酶-NFAT信号通路阻滞剂为抗神经胶质母细胞瘤的治疗提供一种新的治疗策略。

众所周知，细胞信号通路是一复杂的网络结构，传统药物研究通常只关注单个靶点及单个通路，本研究中的蛋白质及转录组学数据同时也显示了药物作用对细胞整体信号通路的影响，提供了较为全面的药效学信息，使得对药物作用机制的理解更为客观，能很好的为药物的进一步研发提供指导，本研究为其他药物的研究提供一定的借鉴意义。

李敏勇教授课题组的博士研究生刘真真（现工作单位山东师范大学化学化工与材料科学学院唐波课题组）、中国人民解放军陆军军医大学李红丽教授、周育斌教授课题组博士研究生何涟、韩冷教授课题组博士研究生向禹是该文章的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、山东省泰山学者计划项目、中国博后面上基金的支持。

该论文作者为：Zhenzhen Liu, Hongli Li, Lian He, Yu Xiang, Chengsen Tian, Can Li, Peng Tan, Ji Jing, Yanpin Tian, Lupei Du, Yun Huang, Leng Han, Minyong Li, Yubin Zhou

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of Small-Molecule Inhibitors of the HSP90-Calcineurin-NFAT Pathway against Glioblastoma

Cell Chem. Biol., 2019, DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.11.009