PET中使用C-11、F-18、N-13和O-15标记方法的研究进展

正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）是一种新兴的医学成像技术，其原理是注射到生物体内的PET探针上正电子核素通过β+衰变释放一个正电子，该正电子与附近的一个负电子发生湮灭，产生一对反方向（大约180°）的γ射线，这些信号被PET扫描仪捕捉，然后通过计算机处理数据得到图像。常规的医学成像技术大多提供结构和解剖学信息，比如超声波、X光和核磁共振等；而PET显像则可以通过正电子核素标记的探针分子在生物体系中的靶点（受体、酶、离子通道、转运体等）发生分子水平的作用，提供一些生物功能的信息。而且，PET具有灵敏度高和可定量分析的特点，使其在研究多种生物过程、疾病的早期诊断，肿瘤的鉴别、诊断分期与疗效评估以及药物研发方面都具有重要的应用。

PET的发展离不开探针的发展，发展新的标记方法高效地向探针分子中引入正电子核素一直都是放射化学家们重要研究的课题。正电子核素的选择需要考虑到核素的化学性质和半衰期，常用的正电子核素包括C-11 (t_1/2= 20 min)、F-18 (t_1/2 = 110 min)、N-13 (t_1/2 = 10 min)、O-15 (t_1/2 = 2 min)、Cu-64 (t_1/2 = 12.7 h)、Ga-68 (t_1/2 = 68 min)、Y-86 (t_1/2 = 14.7 h)、Zr-89 (t_1/2 = 3.27 d)等，C-11、F-18、N-13以及O-15常用来标记小分子，而Cu-64、Ga-68、Y-86、Zr-89等金属核素通过与配体结合，然后与多肽、抗体等连接，通常用来标记生物大分子。最近，哈佛医学院/麻省总医院的Steven H. Liang（点击查看介绍）课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表题为“Chemistry for Positron Emission Tomography: Recent Advances in ¹¹C‐, ¹⁸F‐, ¹³N‐ and ¹⁵O‐labeling Reactions ”的综述，对C-11、F-18、N-13，O-15的标记方法进行了系统地介绍。

碳元素在药物分子中无处不在，其官能团的多样性使得C-11的标记方法在PET应用中具有很好的前景。最常用的C-11源是[¹¹C]CH₃I和[¹¹C]CH₃OTf，利用简单的甲基化反应就可以对有机分子进行C-11标记，得到含有杂原子官能团的C-11标记化合物（[¹¹C]R-X-CH₃, X = O, S, N），通过过渡金属催化的方法还可以实现C-11标记碳-碳键的形成。近些年，利用[¹¹C]CO₂和[¹¹C]CO标记有机分子的方法也在不断兴起，这些方法主要用于合成C-11标记的羧酸及其衍生物、尿素或碳酸酯衍生物等，逐渐应用到C-11标记的复杂有机分子的合成中。[¹¹C]CN^-常常作为标记试剂向分子中引入C-11标记的氰基，通过简单的后续反应还可以转化为C-11标记的羧酸、酰胺或烷基胺等。除此以外，一些具有较好反应活性的C-11试剂也常常作为C-11源来标记有机分子，它们大多通过回旋加速器产生的[¹¹C]CO₂或[¹¹C]CH₄制备而来，例如[¹¹C]COCl₂、[¹¹C]CH₃OH、[¹¹C]CH₂Br等。

F-18 (t_1/2 = 110 min）具有相对于C-11 (t_1/2 = 20 min）较长的半衰期，完成标记反应的时间更加充裕，同时也为设计多步反应提供了可能性。F-18也是PET中用得最多的正电子核素，得益于[¹⁸F]FDG（氟代脱氧葡萄糖）在临床上广泛应用于癌症、心血管疾病和神经性疾病的诊断。最常见和使用最多的F-18源是氟负离子（[¹⁸F]F^-），因为医用加速器生产[¹⁸F]F^-所需能量低，可以生产大剂量高比活度的[¹⁸F]F^-。在烷基链上引入F-18通常通过[¹⁸F]F^-参与的亲核取代反应（S_N2）。最近，化学家们也发展了一些过渡金属参与F-18标记的方法，芳香环的F-18标记要比烷基链困难一些，也是F-18标记方法的研究重点。含氟基团的F-18标记（比如-CF₂¹⁸F、-SCF₂¹⁸F、-CF¹⁸FH、-OCF₂¹⁸F等）也具有重要进展。另外，通过化学键较强的键能实现X-¹⁸F键形成（X = B, Si, Al, Ga等），然后与多肽、抗体等相连可以实现生物大分子的标记。除此之外，也有一些亲电的F-18标记试剂开发出来，[¹⁸F]F₂是最早使用的亲电性F-18标记试剂，但由于其具有较高的反应活性，标记反应的化学和区域选择性往往较差。近年来，人们相继发展了一些相对温和的亲电F-18标记试剂，比如由[¹⁸F]F₂制得的[¹⁸F]NFSI和[¹⁸F]Selectfluor。总的来说，亲电F-18标记试剂比活度低，导致标记产物的比活度远低于亲核方法的产物，目前在医学上的实际应用中均采用氟负离子作为F-18源的标记方法。

氮-13和氧-15的半衰期相对较短，将其引入到复杂有机分子中具有一定的挑战性，比较简单的[¹³N]NH₃和[¹⁵O]H₂O在PET分子影像中有所应用。正电子核素标记方法的蓬勃发展为标记方法的高效率和复杂分子的标记提供了更多可能性，同时也为PET成像技术在医学和药物研发方面有更多的应用提供了坚实的基础。

该论文作者为：Xiaoyun Deng, Jian Rong, Lu Wang, Neil Vasdev, Lei Zhang, Lee Josephson, Steven Liang

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Chemistry for Positron Emission Tomography: Recent Advances in ¹¹C‐,¹⁸F‐, ¹³N‐ and ¹⁵O‐labeling Reactions

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201805501

导师介绍

Steven H. Liang

https://www.x-mol.com/university/faculty/39448