X-MOL盘点：12月前沿科研成果精选

X-MOL团队从上月报道过的研究论文中，精选部分有意思的科研成果，以馈读者。

（一）过渡金属做不到的偶联，“磷”做到了

Science, DOI: 10.1126/science.aas8961

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Heterobiaryl synthesis by contractive C–C coupling via P(V) intermediates

利用两个芳香基团的交叉偶联合成联芳基化合物是制药工业中最为常见的反应之一。近日，美国科罗拉多州立大学的Andrew McNally教授与英国牛津大学的Robert Paton教授合作，发现作为配体而闻名的膦配体竟能够完成过渡金属催化剂难以实现的杂芳基-杂芳基偶联。该配体偶联反应无需使用诸如杂芳基卤化物或硼酸作为偶联底物，而是通过区域选择性地依次取代每个杂环中N对位的C-H键形成C-P键，产生双氮杂磷鎓盐，随后在酸性醇溶液的引发下发生配体偶联过程，形成双杂环偶联产物。

（二）高性能有序介孔TiO2光催化剂的制备新策略

Chem. Sci., DOI: 10.1039/C8SC04155E

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Synthesis of Uniform Ordered Mesoporous TiO₂ Microspheres with Controllable Phase Junctions for Efficient Solar Water Splitting

利用半导体吸收太阳能来分解水制氢，可将太阳能转换清洁的氢能，是公认最有前途的太阳能转化技术之一。最近，复旦大学的赵东元院士和李伟研究员等人报道了一种配位介导的自组装策略，制备了具有可控组成和发散孔道的有序介孔TiO₂微球（表示为Meso-TiO₂-X，X即微球中金红石相的百分比）。将其用作太阳能分解水制氢的催化剂时，表现出了优异的性能。通过改变盐酸（HCl）的浓度，可以将X在0-100的范围之间精准调控。与商业P25催化剂相比，所得介孔TiO₂微球中金红石相占约~25%（相当于介孔P25）的Meso-TiO₂-25的表面积（78.6 m² g^-1）和孔体积（0.39 cm³ g^-1）几乎是其两倍。在用作太阳能分解水产氢的光催化剂时，介孔TiO₂微球Meso-TiO₂-25在AM 1.5G和可见光（λ > 400 nm）条件下的氢气析出速率均远远优于商业P25催化剂。这项工作为合理设计与合成具有介孔和可控相结结构的半导体光催化剂开辟了新的道路，且具有广阔的应用前景。

（三）两年，解剖蚊子百万——此篇Science 的抗疟疾进展得来不易

Science, DOI: 10.1126/science.aat9446

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Open-source discovery of chemical leads for next-generation chemoprotective antimalarials

疟疾是困扰人类数千年之久的巨大健康威胁。疟疾难以消除的根本原因是疟原虫容易产生抗药性。目前的抗疟疾药物主要打击红细胞内期的疟原虫，虽这一部分被消灭，但肝细胞内的疟原虫还在潜伏，它们还可能继续进行裂体增殖，从而再次侵入红细胞使疟疾复发。而且，这个时期疟原虫数量不过数百，而红细胞内期则暴增至数十亿，如此强大的增殖能力给疟原虫进化出抗药性提供了充分的保障。因此，红细胞外期的存在是疟疾复发和产生抗药性的根源。美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）Stephan Meister和Elizabeth A. Winzeler等研究者发明了一种方法来高通量筛选可杀灭肝细胞中子孢子的药物。历时2年，他们每周解剖约1万只被感染的蚊子，从总数近百万个蚊子唾液腺中分离表达荧光素的疟原虫Plasmodium berghei 的子孢子（代表红细胞外期的肝细胞感染阶段）用于筛选可杀灭肝细胞中子孢子的药物。他们将Charles River化合物库的538,273个小分子进行高通量筛选，得到出一系列具有新颖骨架的抗疟疾苗头化合物，并验证其作用于线粒体呼吸链靶点DHODH，有望大大促进预防和治疗疟疾的药物的开发。

（四）选好催化体系与亲电试剂，Suzuki偶联无需外源碱

Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0628-7

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Base-free nickel-catalysed decarbonylative Suzuki–Miyaura coupling of acid fluorides

2010年诺贝尔化学奖中表彰的Suzuki-Miyaura（铃木-宫浦）偶联反应是有机化学和药物化学中非常重要的反应。传统的Suzuki-Miyaura反应通常在外源碱的作用下，以钯催化剂实现卤代芳香烃与硼酸的交叉偶联。近期，美国密歇根大学的Melanie S. Sanford教授等人对Suzuki反应进行了改进，利用镍催化剂和芳基酰氟（ArC(O)F）实现了不需要外源碱的Suzuki反应。芳基酰氟对镍催化剂氧化加成并消除羰基形成具有转金属化活性的中间体[Ar-Ni-F]，[Ar-Ni-F]能直接与芳基硼酸反应，还原消除后得到联芳香烃类产物，并实现了一锅法的制备过程。反应活性高，可在相对温和的条件下迅速发生反应，进一步改进催化体系后，反应在空气条件下也可以顺利进行，操作更加方便。

（五）不“砜”魔，不成活：Nature Chem. 封面，高效光解水产氢COF材料

Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-018-0141-5

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Sulfone-containing covalent organic frameworks for photocatalytic hydrogen evolution from water

英国利物浦大学Andrew I. Cooper教授课题组报道了基于苯并双（苯并噻吩砜）基团的COF光催化剂，具有相当高的光解水产氢活性。这种COF材料在可见光长时间照射下结构稳定，在铂助催化剂和牺牲电子给体存在下可稳定且高效地催化光化学析氢反应。由于具有高结晶度、强可见光吸收以及可润湿的亲水性介孔结构，这种COF材料外量子效率较高。介孔的存在使得COF材料还能被染料敏化，进一步提高析氢速率，可达16.3 mmol g^-1 h^-1，这也是目前已报道的COF光催化剂的最高记录。这种COF材料还可在载体上浇铸成薄膜，光催化活性仍可保持不变。以上特点使得这种新型COF材料可以作为开发新型混合光催化剂的平台，于诸如量子点、富勒烯等先进材料或者其他有机或无机半导体材料整合，实现更多更高效的应用。

（六）凝胶“大神”玩家，溶胀是一篇Science，脱水收缩又是一篇

‍Science, DOI: 10.1126/science.aau5119

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3D nanofabrication by volumetric deposition and controlled shrinkage of patterned scaffolds

聚丙烯酸类高分子遇水之后体积能膨胀成百上千倍，常用作具有超强吸水能力的材料，这种材料典型的应用场景是——尿不湿。3年前，美国麻省理工学院（MIT）的Edward S. Boyden教授发明“膨胀显微镜”技术，将聚丙烯酸类凝胶用于撑开生物样品，便于显微镜观察。最近，他们用与凝胶吸水溶胀相反的现象——脱水收缩——又发了一篇Science 论文，报道了一种称为“内压制造”（Implosion fabrication）的新技术，为纳米尺度加工提供了一个崭新的思路。简单的说，聚丙烯酸水凝胶脱水之后体积收缩，基于这种现象先在已经充分吸水的聚丙烯酸水凝胶中制备稍大的3D结构，然后脱水，过程中控制由外向内的压力就能将3D结构缩小到纳米级。在目前的内压制造中，最小加工尺寸约为60纳米，简单方便，很有应用前景。

（七）Nature 封面：看今年化学诺奖得主如何做碳氢键官能化

Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0808-5

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Enzymatic assembly of carbon–carbon bonds via iron-catalysed sp³ C–H functionalization

2018年诺贝尔化学奖一半授予加州理工学院的Frances H. Arnold教授，表彰她在“酶的定向进化”领域中的开创性贡献（相关阅读：诺奖弟子跟你聊聊“定向进化”那些事）。最近，Frances Arnold教授课题组利用酶的定向进化策略，再次做出了“超乎想象”的反应。他们通过对细胞色素P450的定向进化得到改造酶，可以高效催化通过卡宾碳氢插入进行的选择性sp³ 碳氢键分子间烷基化反应。碳氢键官能化是有机化学领域的研究热点，这一工作展现了“定向进化”的极大潜力以及广泛的应用价值。即使是化学家们传统认知中非常困难的反应，比如该文章中的铁卡宾碳氢插入反应，“定向进化”的策略往往能够通过对目标蛋白质进行快速高效的优化而实现这些转化。对于这些具有挑战性的反应，传统的有机催化化学往往更依赖于精巧的配体设计、复杂的分子模型等；与此不同，生物技术辅助下的“定向进化”策略能快速生成数以万记的蛋白质突变体用于筛选，往复多轮便能轻松改造酶用于实现目标反应，也能轻松调控实现酶的多样选择性（立体/区域/化学选择性）。此外，这篇文章所关注的碳氢键并没有涉及到完全惰性的碳氢键，但这或许只是Arnold课题组对酶用于碳氢键官能化探索的第一步——相信他们会在不久的将来继续用“定向进化”的策略攻克一级、二级甚至三级惰性碳氢键的官能化。

（八）活细胞里“夹”出单分子的纳米镊

Nat. Nanotech., DOI: 10.1038/s41565-018-0315-8

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Nanoscale tweezers for single-cell biopsies

伦敦帝国理工学院的Joshua B. Edel教授和Aleksandar P. Ivanov博士领导的团队近期开发的一项新颖的“纳米镊”技术，使得研究者能够从单个活细胞中的预定区域提取样品而不破坏细胞，取样精确度可达单分子级别。也就是说，这种技术在细胞内的“取样活检”对象可以是线粒体这样的细胞器，也可以是单个蛋白质、RNA、DNA分子。这种纳米镊由两个间隔很小（10-20 nm）的微电极组成，基于介电电泳（dielectrophoresis）原理捕获DNA和蛋白质。使用这种技术，可以实现对单个活细胞的实时分析，有希望为单细胞分析技术带来巨大进步。

（九）久违的全合成Science：抛开仿生策略，不对称催化建功

Science, DOI: 10.1126/science.aav3421

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Concise total syntheses of (–)-jorunnamycin A and (–)-jorumycin enabled by asymmetric catalysis

近日，美国加州理工学院的Brian M. Stoltz教授团队在Science 上报道的双四氢异喹啉类天然产物(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）的简洁全合成。传统构筑四氢异喹啉的方法是利用Pictet–Spengler反应等亲电芳香取代（EAS）过程来实现。尽管这类方法受到生源合成的启发，在合成这类化合物时也非常有效，但过去的工作往往集中于对B环杂环进行修饰，醌环进行改造的例子十分少见。此外，吸电子基团取代的底物无法参与反应，并且存在立体选择性的问题。为了解决这一问题，Stoltz教授提出了一条更高效的策略，以非仿生合成途径对两个分子进行逆合成分析。随后通过过渡金属催化的偶联反应完成了天然产物分子(–)-Jorumycin（1）和Jorunnamycin A（3）中重要化学键的构建，并分别以15步和16步完成了两种分子的全合成。该工作唯一的缺憾是总收率不足0.3%，但无疑是高效简洁合成的代表之作。

（十）钌单原子电催化还原氮气合成氨

Chem, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.10.007

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Nitrogen Fixation by Ru Single-Atom Electrocatalytic Reduction

氨（NH₃）对全球经济至关重要，可用作肥料、工业和民用化学品以及化工原料。氨易于液化（−10 °C），便于安全储存和运输，而且液态氨的体积能量密度约是液态氢的2倍，因此氨还被认为是未来有潜力的液体燃料和贮氢分子（点击阅读相关）。近日，北京化工大学孙振宇教授课题组与韩国科学技术院（KAIST）Yousung Jung教授和华南理工大学王海辉教授课题组合作，报道了通过协调辅助策略在N掺杂多孔碳中锚定单原子Ru位点，能够实现高效电化学固氮。该催化剂在-0.21 V（相对于可逆氢电极，RHE）下可获得较高的NH₃产率（3.665 mg_NH3 h^-1 mg^-1_Ru）。进一步研究发现，加入ZrO₂可显著抑制析氢副反应，在较低过电位（0.17 V）下，NH₃法拉第效率达到21%。结合密度泛函理论（DFT）计算和实验研究，他们推测具有氧空位的Ru位点是主要的活性中心，Ru位点可稳定中间体*NNH（低过电位）、减弱*H吸附（高NRR/HER选择性）和增强N₂吸附（以引发NRR过程），从而提升了将N₂电还原转化成NH₃的催化活性。该工作推进了单原子催化在合成氨领域中的应用。