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Fe2+供给再生纳米药物用于肿瘤细胞特异性铁死亡治疗

细胞有很多种死亡方式,主要包括凋亡、自噬以及坏死。近年来,细胞“铁死亡”(ferroptosis)作为一种全新的区别于凋亡、自噬和坏死的程序性死亡模式开始进入人们的视线。细胞铁死亡在很多方面和细胞凋亡截然不同。细胞铁死亡是由铁死亡引发剂直接或间接引起细胞内的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活进而导致细胞内抗氧化系统受阻而最终导致的细胞死亡。另一方面,铁死亡过程中脂质过氧化物(LPO)的大量产生会严重的破坏细胞膜的结构和完整性,这种途径可以绕过细胞凋亡抑制,避免了与细胞膜上特定蛋白(如P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白家族等)相关的多药耐药性。尽管铁死亡的相关研究处于起步阶段,但是其在临床治疗方面的潜力和重要性越来越突出。


目前的研究表明细胞铁死亡是一种生物介导的铁源依赖的芬顿反应。因此,上调细胞铁池内的Fe2+将可以有效的敏化铁死亡治疗。细胞内的铁水平偏低,大多以三价铁的形式结合于蛋白中(如铁蛋白)。过量的Fe2+会氧化为Fe3+进而通过细胞膜上的铁蛋白介导或者直接通过相关转运蛋白介导外排出细胞外。受循环供给Fe2+电芬顿反应污水处理模式启发,武汉大学生物医用高分子材料教育部重点实验室冯俊教授(点击查看介绍)团队用铁离子(Fe3+)和单宁酸(TA)在索拉菲尼(SRF,一种铁死亡引发剂和多酶抑制剂)纳米晶体表面自组装,制备了用于细胞内Fe2+供给再生的肿瘤细胞铁死亡纳米药物。在肿瘤细胞溶酶体的酸性环境下,由于质子氢的竞争螯合将大大地降低Fe3+与TA的螯合,导致Fe3+的释放进而被TA还原为Fe2+。Fe2+在微酸性条件下和肿瘤细胞内H2O2反应生成高活性的羟基自由基•OH,•OH进而和细胞的脂质体反应生成LPO。与此同时,Fe3+和TA的自组装壳层被破坏,包封于核内的SRF释放出来启动和强化细胞铁死亡。大量引入的TA可以将铁死亡过程中被氧化的Fe3+继续还原为Fe2+持续性诱导铁死亡。另外,LPO的生成对肿瘤细胞氧化环境(如H2O2)高度依赖,而肿瘤细胞内H2O2浓度远高于正常细胞。因此,制备的SRF@FeIIITA (SFT)纳米药物选择性地引起肿瘤细胞的铁死亡而对正常细胞毒性很低。需要提及的是,许多功能性物质可以粘附于多酚表面,方便拓展基于铁死亡治疗方式的的深层应用。为了证明这一特性,该团队将亚甲基蓝(MB)这一光敏剂载入SRF@FeIIITA体系中,进行肿瘤成像和铁死亡-光动力学联合治疗。


这一成果近期发表在ACS Nano 上,文章的第一作者是武汉大学博士研究生刘涛


该论文作者为:Tao Liu, Wenlong Liu, Mingkang Zhang, Wuyang Yu, Fan Gao, Chuxin Li, Shi-Bo Wang, Jun Feng*, and Xian-Zheng Zhang

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Ferrous-Supply-Regeneration Nanoengineering for Cancer-Cell-Specific Ferroptosis in Combination with Imaging-Guided Photodynamic Therapy

ACS Nano, 2018, 12, 12181–12192, DOI: 10.1021/acsnano.8b05860


导师介绍

冯俊

https://www.x-mol.com/university/faculty/13630


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