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二氟卡宾氧化及18O-标记的三氟甲氧基化

二氟卡宾化学已有很长研究历史。虽然二氟卡宾的反应早在1947年[1]就有涉及,但二氟卡宾(difluorocarbene)这个概念直到1960年才被首次提出[2]。此后人们对二氟卡宾结构及其反应活性获得了越来越深刻的认识。二氟卡宾是一种单线态结构,氟原子上孤对电子对碳原子上空p轨道的反馈(氟原子的推电子作用)以及氟原子的强吸电子效应使得二氟卡宾成为一种缺电子的活泼中间体,导致其氧化反应具有较大挑战性。


中国科学院上海有机化学研究所肖吉昌研究员(点击查看介绍)课题组曾经发现,二氟卡宾能和硫、硒等单质反应,分别生成硫代氟光气(CF2=S)[3-5]和硒代氟光气(CF2=Se)[6]。氧、硫和硒是同族元素,于是他们推测,二氟卡宾也应该能被氧化为氟光气(CF2=O)。然而,这一氧化过程不仅很难发生、而且不易直接证明,因为氟光气活性较高,难以在有机反应过程中进行检测。氟光气具有亲电性,可以和氟负离子反应产生三氟甲氧基负离子,他们通过二氟卡宾实现的三氟甲氧基化反应验证了二氟卡宾氧化这一反应过程。与硫/硒元素不同,采用氧元素的单质(氧气和臭氧)都没有观察到二氟卡宾氧化产物的生成。通过大量条件筛选发现,二苯基亚砜(Ph2S=O)能够有效氧化二氟卡宾得到氟光气(:CF2+Ph2S=O→CF2=O)。这一反应过程由“Ph2S=O/Ph3P+CF2CO2-/AgF”体系实现的卤代物三氟甲氧基化、反应活泼中间体监测以及DFT计算而得以证明。

Relative free energies for difluorocarbene-oxidation-based trifluoromethoxylation. All calculations were performed in Gaussian 09 D01 package.


该反应是一种合成三氟甲氧基分子的较好方法,同时还可应用于18O-标记的三氟甲氧基化反应。18O-标记在蛋白质组学和有机合成等领域有重要应用。虽然已有不少三氟甲氧基化方法,但都难以用于18O-标记。他们以Ph2S=18O(18O含量:89%)为试剂,可高标记率地得到产物。另外,由于CF3O基团是通过外加氟离子而形成、且该三氟甲氧基化反应非常迅速,因此,该策略可望用于18F-标记的PET诊断试剂研发。

括号外为分离产率;括号内为18O-标记率。


这一成果近期发表在Nature Communications 上,文章的第一作者是于蛟博士;指导老师为肖吉昌研究员(中国科学院上海有机化学研究所,有机氟化学重点实验室)。


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Oxidation of difluorocarbene and subsequent trifluoromethoxylation

Jiao Yu, Jin-Hong Lin, Donghai Yu, Ruobing Du, Ji-Chang Xiao

Nat. Commun., 2019, 10, 5362, DOI: 10.1038/s41467-019-13359-z


导师介绍

肖吉昌

https://www.x-mol.com/university/faculty/15616


参考文献:

1. Park, J. D.; Benning, A. F.; Downing, F. B.; Laucius, J. F.; McHarness, R. C. Ind. Eng. Chem., 1947, 39, 354-358.

2. Birchall, J. M.; Cross, G. W.; Haszeldine, R. N. Proc. Chem. Soc. London, 1960, 81-81.

3. Zheng, J.; Wang, L.; Lin, J. -H.; Xiao, J. -C.; Liang, S. H. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13236-13240.

4. Zheng, J.; Cheng, R.; Lin, J. -H.; Yu, D. H.; Ma, L.; Jia, L.; Zhang, L.; Wang, L.; Xiao, J. -C.; Liang, S. H. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3196-3200.

5. Yu, J.; Lin, J. -H.; Xiao, J. -C. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16669-16673.

6. Chen, X. -L.; Zhou, S. -H.; Lin, J. -H.; Deng, Q. -H.; Xiao, J. -C. Chem. Commun., 2019, 55, 1410-1413.


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