Chem：大功“锆”成——光促进镍催化的烷基锆碳碳交叉偶联反应

过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成领域构建碳碳键的最有效的方法之一，广泛应用于药物化学、材料科学、化工原料以及生物科学等领域。基于sp³碳中心的交叉偶联反应是合成复杂三维立体分子结构的重要手段，也是构建复杂天然产物和药物分子的核心策略之一。虽然多种多样的sp²杂化的碳有机金属试剂可以广泛地参与sp²碳中心的交叉偶联反应，并且发展出了一系列广受认可的偶联人名反应如Suzuki反应（有机硼试剂）、Negishi反应（有机锌试剂）、Kumada反应（有机镁试剂）、Stille反应（有机锡试剂）、Hiyama 反应（有机硅试剂）等，但是参与sp³碳中心交叉偶联反应的烷基金属试剂还主要局限于烷基镁、烷基锌和烷基硼试剂。这些烷基金属试剂具有制备困难、操作繁琐、官能团耐受性差等局限性，因此应用范围也受到一定的限制。相较而言，烷基锆试剂可以由非活化烯烃与氢氯二茂锆（Schwartz试剂）经过氢锆化反应而得，制备简单、操作方便、官能团耐受性良好。然而非活化的烷基锆试剂由于缺乏稳定的π体系络合过渡金属并且容易发生β氢消除而导致难以实现偶联反应过程中的转金属化过程。因此，烷基锆试剂自上个世纪七十年代被合成和表征以来，在交叉偶联领域的广谱性应用一直没有突破。

近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉中心齐湘兵实验室与南京理工大学姜超课题组合作，利用蓝光促进的镍催化偶联反应策略，实现了烷基锆试剂参与的C(sp³)–C(sp³)、C(sp³)–C(sp²)和C(sp³)–C(sp)广谱交叉偶联反应。相关成果发表在Chem 上，文章的第一作者是南京理工大学与北京生命科学研究所联合培养的博士生高亚东，通讯作者是姜超副教授和齐湘兵研究员。

图1. 光促进镍催化的烷基锆偶联反应。图片来源：Chem

作者基于大量的尝试与探索，发展了一种新型的含金刚烷取代联吡啶配体的二价镍预催化剂 (Ni-1)，实现了烷基锆试剂的光催化C(sp³)–C(sp³)偶联反应。晶体结构显示合成的新催化剂是一种含两个联吡啶配体的八面体非常规20电子结构体系，这也是首次关于联吡啶镍催化剂的单晶结构报道。在预制备镍催化剂和相转移试剂四丁基对甲苯磺酸铵的促进作用下，一系列各种类型的一级、二级、三级烷基卤化物，包括烷基碘化物、烯丙基溴化物、苄基氯化物等都可以在室温光照条件下与烷基锆试剂发生偶联反应，实现一系列C(sp³)–C(sp³)键的构建。新型镍预催化剂的活性非常高，只需1 mol%的催化量就可以有效催化反应的进行。在制备更为方便的镍预催化剂Ni(dtbbpy)Br₂ (Ni-2) 的催化作用下，一系列芳基或杂环芳基碘化物，烯基溴化物，炔基溴化物等也可以在同样的条件下实现与烷基锆试剂的高效偶联，构建一系列形式多样的C(sp³)–C(sp²)和C(sp³)–C(sp)键。这个新型的光促进的单一镍催化偶联反应方法具有广泛的底物普适性以及良好的官能团耐受性，并且可以运用到复杂天然产物的后期修饰过程中。作者也尝试了简易流式化学装置对偶联反应进行克级规模放大，证明了开发的新型偶联反应策略在医药中间体的高效合成以及药物结构的多样化衍生方面的潜在应用。

图2. 光促进镍催化的烷基锆偶联反应底物拓展。图片来源：Chem

近年来，金属氢化物通过烯烃“链行走”实现远程惰性碳氢键官能团化的策略逐渐被化学家们所认可，发展了众多新型高效的合成方法，南京大学朱少林课题组、武汉大学阴国印课题组、中科院上海有机所梅天胜课题组等在该领域做出了突出贡献（X-MOL相关报道一；报道二；报道三）。烯烃氢锆化过程的一个显著特点是，在热力学的控制下，内烯烃可以在氢锆化过程中发生快速的“链行走”得到位阻最小的端位烷基锆试剂，这种过程提供了一条活化端位惰性sp³碳氢键的方法，因此，发展烷基锆试剂在偶联反应中的应用，结合氢锆化“链行走”的策略，也将实现更加多样的远程活化偶联方法的建立。作者结合氢锆化反应的“链行走”远程迁移特点，实现了内烯烃底物的远程端位碳氢键的偶联反应，并且完成了烯烃异构体混合物的收敛型偶联反应。运用烯烃复分解-氢锆化-链行走-交叉偶联联合反应策略，还可以实现复杂烯烃混合物的快速高效官能团化过程，并且可以运用到上市药物Gilenya（芬戈莫德）及其衍生物的快速高效多样化合成中。

图3. 氢锆化“链行走”偶联反应策略。图片来源：Chem

此外，作者还通过自由基钟实验、自由基捕获实验、Hammett方程实验、底物竞争实验、紫外-可见吸收光谱、DFT（密度泛函理论）计算等手段，对这个光促进的单一镍催化的新型烷基锆偶联反应机理进行了系统深入的研究，推测了一种烷基锆以自由基均裂方式参与镍催化偶联反应的新型反应机理：烷基锆试剂受光激发产生烷基自由基和三价锆物种，三价锆将二价预制备镍催化剂还原为活性零价镍引发偶联反应，零价镍经历烷基自由基加成，有机卤化物的氧化加成、还原消除过程生成一价镍物种以及相应的偶联产物，然后一价镍被三价锆还原为零价进而继续参与偶联反应催化循环。烷基卤化物经历单电子自由基类型的分步氧化加成过程，而芳基、烯基、炔基卤化物经历双电子协同类型的氧化加成过程。

图4. 可能的反应机理。图片来源：Chem

综上，齐湘兵和姜超课题组首次实现了非活化烷基锆试剂在sp³碳中心交叉偶联反应中的广谱性应用，发现了烷基锆试剂的光活性，证明了烷基锆试剂以自由基均裂方式参与镍催化偶联反应的新型反应机理，并且证明了三价锆物种作为还原剂的新型自由基偶联反应途径。广泛的拓展应用以及新颖的反应机理将会为锆化学以及偶联反应的发展提供一条新的思路，促进更多新颖高效碳碳键合成方法的发展。

该研究由科技部973项目、北京市科委、清华大学、国家自然科学基金、江苏省高等学校优先学术发展项目资助，在北京生命科学研究所完成。

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Visible-Light-Induced Nickel-Catalyzed Cross-Coupling with Alkylzirconocenes from Unactivated Alkenes

Yadong Gao, Chao Yang, Songlin Bai, Xiaolei Liu, Qingcui Wu, Jing Wang, Chao Jiang, Xiangbing Qi

Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.010

导师介绍

齐湘兵，北京生命科学研究所(National Institute of Biological Sciences，Beijing)化学中心主任，清华大学生物医学交叉研究院研究员，中国医学科学院协和医科大学博士生导师。目前实验室研究方向主要有基于自然丰富的原材料的新颖有机合成方法学开发与天然产物全合成；具有生物活性的小分子药物开发，化学生物学和化合物库的构建与高通量筛选等。基于细胞水平的高通量筛选发现可以有效调控新生物通路的苗头化合物，结合构效关系优化小分子结构成特异性高活性分子探针，再利用化学生物学手段探索未知的分子生物学机理并进一步开发全新的生物医药靶点。基于新靶点的高通量筛选和药物化学策略结合进一步优化苗头化合物成药性（ADMET等），开发成临床药物(First in Class)。课题组目前已经在小分子抑制乙肝病毒感染、生物钟调节、小分子诱导蛋白降解以及激酶抑制剂方向都有临床前药物分子在研发。

齐湘兵实验室在国内顶尖大学如清华、北大、协和、北师大、中国农大等学校都有博士研究生招生资格。课题组内学术气氛浓厚，师生关系融洽。欢迎有创造性，有天然产物全合成，对药物研发感兴趣的推免生报考。同时我们也有灵活的职工转博渠道，欢迎社会各界合成化学爱好者或者对化学生物学交叉学科有浓厚兴趣的科研人员加入团队。我们会提供全面的科研训练和学术培养机会帮助职工进一步提升职业技能和科研素养，鼓励并推荐有科研激情与毅力的优秀员工继续读博深造，录取方式和培养方案均按照国际一流院校模式进行。（欢迎各界有机合成爱好者浏览实验室主页，下载或者来信索求感兴趣的科研内容和合成资料http://qigroup.nibs.ac.cn/resources/  ，特别推荐实验室成员自己组织和总结的人名反应大全: Name Reaction By Our Heroes; http://qigroup.nibs.ac.cn/2019/03/19/name-reactions-by-students/）。

齐湘兵

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课题组主页

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姜超，南京理工大学化工学院副教授，博士生导师，本科硕士毕业于中国科学技术大学化学系，博士毕业于美国罗切斯特大学化学系，博士后工作在美国伊利诺伊大学化学系，2013年加入南京理工大学化工学院开展独立研究，目前实验室研究方向主要致力于有机合成方法学和催化，包括过渡金属催化的碳氢键活化和光催化等。本实验室与国内外多家知名高校与研究所均有合作，包括北京生命科学研究所、美国Scripps研究所和清华大学等。另外，实验室致力于化工新材料领域产业化研究，与相关研究所和企业有着紧密合作。课题组内学术气氛浓厚，师生关系融洽。欢迎有创造性，对过渡金属催化的合成方法学感兴趣的考生报考，并有机会推荐国内外知名研究机构联合培养或深造。

https://www.x-mol.com/university/faculty/21300

http://www.synking-chem.com/index.html

（本文由羔羊东供稿）