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“随意”聚出来的聚合物,如何登上Nature?

甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)以及甲基丙烯酸3-磺酸丙酯钾盐(SPMA)是四种非常常见的单体。很难想象,它们在普通自由基聚合后得到的无规共聚物能作为主角登上Nature,但加州大学伯克利分校徐婷(Ting Xu)教授(点击查看介绍)带领的团队做到了。

图1. 四种常见的单体


细胞膜上的蛋白一直是科学家的关注对象,尤其是膜通道蛋白,它们就像海关,把守着重要的细胞和外界的“进出口”。2003年的诺贝尔化学奖就颁给了对通道蛋白研究做出重要贡献的两位科学家。由此,越来越多研究人员希望从化学、材料学的角度“合成”或制备出在选择性和离子通量上可以媲美天然通道蛋白性能的材料。这其中能实现高通量、高选择性的水分子或质子运输的材料尤其受关注,因为这类材料在水处理以及燃料电池等应用中扮演着重要角色。


较早进入视野的是那段时间最火的新材料碳纳米管。碳纳米管确实和通道蛋白有点像,这方面的研究也一直持续至今(例如:Science, 2004, 303, 62-65; Nature, 2014, 514, 612–615)。之后各种各样的多孔材料都陆续被用于研究质子运输,例如,金属有机框架(MOF)、核酸纳米材料(Science, 2012, 338, 932–936)甚至于人工设计合成的蛋白质(Science, 2014, 346, 1520–1524)。其实,在人造材料中和蛋白质最相似的恐怕要数合成高分子了,但有意思的是合成高分子却从未被用于这方面的研究。原因似乎是明摆着的——通道蛋白自身具有精确的序列,从而能够组装形成确定的三维空间结构(例如形成通道通常需要多个跨膜结构)以及定位到细胞膜上;而相比之下合成高分子的序列很难控制,这让精确的三维结构成了几乎不可能完成的任务。

图2. 一种质子通道蛋白的结构。图片来源:Nature [1]


实现高选择性、高通量的离子运输必须要先有精确的孔道结构,真的是这样吗?徐婷教授团队对这种思维定势提出了挑战。他们经过探索发现:尽管没有精确的序列和高级结构,合成高分子依然是可以实现高效高选择性的质子运输。


回到开篇中提到的四种单体:MMA和EHMA都是疏水单体,但后者更疏水;OEGMA相对亲水,同时能和水分子形成氢键网络;SPMA带电荷,因而能减轻聚合物团聚的程度。这四种单体实际上基本就覆盖了蛋白质结构单元——氨基酸的主要特性:中性亲水、疏水、带电。

图3 对无规共聚物的序列进行预测。图片来源:Nature


尽管聚合的方式是看起来比较“随意”的无规共聚,但考虑到四种单体的投料比(在图中的比例是MMA : OEGMA : EHMA : SPMA = 5 : 2.5 : 2 : 0.5)以及它们在聚合活性上的差异是已知的,可以通过模拟一定程度上预测得到的聚合物(作者称其为RHP1,random heteropolymer)中单体可能的分布。分析发现,尽管聚合物的序列非常多样,但它们都同时包含亲疏水能力相当不同的结构,因而它们会自发嵌入到脂质体中。借由分子动力学模拟可以更直观的分析这些两亲性聚合物在磷脂双分子层中的结构。

图4. 无规共聚物能自发的嵌入到磷脂膜上。图片来源:Nature


随后的两种独立的质子渗透实验都表明,这种聚合物RHP1中质子能高通量高选择性的通过。直接测量磷脂膜中质子渗透产生的电流发现,嵌入0.05%的RHP后磷脂膜中质子透过率能提升超过两个数量级。这点可以进一步用pH敏感的荧光染料验证,这种染料能监测脂质内部的质子浓度变化,从而推算磷脂膜中质子运输的速率。如下图所示,RHP1显著提升了脂质体内pH上升的速率。这表明,RHP1质子运输的速率与天然质子通道蛋白GramA相当。染料实验还能用于确认RHP1的离子选择性,只需要在磷脂膜两侧构造相反的质子浓度梯度和待测金属离子M的浓度梯度,pH变化量与该金属离子M通过RHP1通道的能力成正比。结果表明,RHP1的对质子具有高度选择性。

图5. 用两种方法表征RHP1对质子跨膜运输速率的提升。图片来源:Nature


注意到OEG链能和水分子形成氢键网络,研究人员猜想RHP1中的OEGMA对其质子运输能力有重要贡献,但这要求OEGMA出现RHP1中相对疏水的区域中(因为这些部分会嵌入到磷脂层中)。实际是否如此呢?研究人员对RHP1中可能出现的序列进行了分析,发现确实有大量疏水(包含5-11个疏水单体)序列中包含着1个以上OEGMA。

图6. RHP1中序列(特别是OEGMA的分布)影响质子运输速率。图片来源:Nature


所以,虽然初看起来只是四种单体的无规共聚,但实际上,从单体的选择、单体比例的调节,到对序列进行分析,都体现了该团队在高分子化学领域的长期积累。正如他们在这篇文章最后指出的,这些结果展示的应该只是冰山一角,将前沿的高分子化学融入其中,将产生无数可能性。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Single-chain heteropolymers transport protons selectively and rapidly

Tao Jiang, Aaron Hall, Marco Eres, Zahra Hemmatian, Baofu Qiao, Yun Zhou, Zhiyuan Ruan, Andrew D. Couse, William T. Heller, Haiyan Huang, Monica Olvera de la Cruz, Marco Rolandi,  Ting Xu

Nature, 2020, 577, 216-220, DOI: 10.1038/s41586-019-1881-0


导师介绍

徐婷

https://www.x-mol.com/university/faculty/47


参考文献:

1. Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus. Nature, 2008, 451, 591–595

https://www.nature.com/articles/nature06531


(本文由荷塘月供稿)


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