钯催化导向型B–H键活化的方法培育“碳硼烷花”

化合物[B₁₂H₁₂]^2-、碳硼烷阴离子[CB₁₁H₁₂]^-以及中性碳硼烷C₂B₁₀H₁₂是一类基于硼原子的笼状化合物。在这类化合物中，一个或多个B–H基团被C–H基团取代。二十面体的硼烷笼状化合物具有三维的电子离域性，也称为3D-芳香性。电子离域使得该类化合物具有特殊的化学稳定性和热稳定性。[CB₁₁H₁₂]^-中的负电荷分散于整个笼状分子内，每个顶点的电荷密度很小。因此，该分子的卤化衍生物很早就开始作为弱配位阴离子用于催化及高活性阳离子中间体的分离。此后，有关碳硼烷在不同领域的新应用也不断地得以报道，包括荧光/磷光、医药、配位、超分子化学以及材料科学等领域。但是碳硼烷特殊的电子及立体性质同样导致其难以官能化，进而在某种程度上限制了其应用，因此选择性制备碳硼烷衍生物的新方法至关重要。类似于过渡金属催化C–H键活化的策略，过渡金属催化导向基团介导的硼笼化合物B–H顶点的官能化也已经成为一种效用巨大的硼笼衍生化的方法。但近年来，关于催化B–H活化的报道大多数集中在中性邻二碳硼烷，过渡金属催化阴离子型的闭式碳硼簇如{CB₁₁}的B–H键官能化反应的报道则要少得多。通过B–H键活化的策略，[CB₁₁H₁₂]^-阴离子任何取代的芳基化尚未实现。

具有C_5v 对称性的[CB₁₁H₁₂]^-阴离子具有相同反应性的B2-6和B7-11位置，其原则上允许上部及下部硼带的5倍取代。但到目前为止，仍具有5倍旋转对称轴的反应仅限于在苛刻条件下的亲电卤化或烷基化反应。而且，此类反应的第一个反应位点是B12位，然后是B7-11位，最后才是B2-6位。最近，浙江大学的Simon Duttwyler（点击查看介绍）课题组发展了一种过渡金属钯催化羧基碳硼烷B–H键活化的方法，实现了[CB₁₁H₁₂]^-阴离子B2-6位的芳基化取代反应，并与浙江大学的洪鑫（点击查看介绍）课题组合作，用DFT的方法对该B–H键活化过程的反应机理、芳基化区域的选择性以及脱羧过程进行了深入的研究。

图1. 五芳基化碳硼烷3的合成。

在芳基化反应的研究过程中，作者以碳硼烷羧酸和碘苯的反应为例，通过筛选反应溶剂，调控催化剂和添加剂的用量、反应温度等因素优化了五倍芳基化取代的反应条件。

随后，作者对底物的适用范围进行了考察。反应对碘苯及其衍生物具有良好的适用性，无论是包含吸电子取代基还是给电子取代基的碘苯偶联体均能使碳硼烷笼的B2-6位点发生五倍B–H键的芳基化反应，以良好至极好的产率得到相应的羧酸导向基保留五芳基取代的碳硼烷衍生物（图1）。但作者也注意到，当使用3-溴碘苯与碳硼烷羧酸进行偶联时，质谱中观察到15%左右的脱羧产物。这一发现也促使作者优化反应条件以获得完全脱羧的产物，最后发现，简单升高反应温度到60 ℃便能得到干净的脱羧五芳基取代产物。提高温度后的反应条件完全耐受氰基、三氟甲基、二氯、二氟和酯基取代基，并能以高产率一步得到脱羧的产物（图2）。

图2. 五芳基化碳硼烷H-3的合成。

接下来作者利用DFT计算深入探讨了反应机理、芳基化的区域选择性，反应分为羧酸导向基辅助的芳基化和脱羧两个部分。对于芳基化过程，羧基碳硼烷和碘苯的DFT计算表明催化路径经历了CMD的C–H键活化、氧化加成、还原消除等过程，随后会经历四次类似的过程得到五芳基化的络合物11。其中，CMD过程能垒是22.9 kcal/mol，也是第一次芳基化的决速步（图3）。

图3. DFT计算[Pd(OAc)₂]₃催化碳硼烷阴离子的五芳基化催化循环中的自由能变化，括号中的自由能单位是kcal/mol。

计算表明，第一次芳基化形成的碳钯物种通过顺时针或者逆时针的方向连续经历了四次B-H键芳基化反应（图4）。这是由于芳基取代基的吸电子效应使邻位B顶点的H酸性增强，选择性地导向接下来的CMD过程。因此，五次CMD的过程反应能垒逐渐降低，这也是实现反应不可逆五芳基化的本质原因。

图4. CMD过程更倾向于在邻位B顶点反应，自由能单位是kcal/mol。

为了验证计算的反应机理，作者通过羧基碳硼烷与当量的醋酸钯反应以捕获环钯中间体，获得了该中间体的单晶结构，随后将该中间体与4-氟碘苯反应，得到核磁产率为60%的目标产物（图4）。

图5. 环钯中间体1-Pd的形成和反应性研究。

在研究脱羧的过程中，作者通过计算发现芳基化后的碳硼烷羧酸阴离子可以经历自发的脱羧过程。而决定这一脱羧过程的关键因素在于碳硼烷羧酸的酸性。酸性强的碳硼烷羧酸更易电离质子形成对应的碳硼烷羧酸阴离子，从而经历有利的脱羧过程。这就很好地解释了实验中贫电子芳基化时会得到最终的脱羧产物这一现象。后续的实验也证明升高温度就能得到贫电子或富电子芳基取代的碳硼烷脱羧产物（图6）。

图6. 理论计算中芳基取代的碳硼烷/脱羧以及相应的实验证明。

上述B–H键芳基化反应建立了导向型惰性氢键直接官能化的记录，而且该方法还拥有高产率、良好的官能团兼容性和极好的区域选择性。此外，羧基导向基团可以很容易地在分子间偶联反应期间或之后消除。该方法为构建具有五重对称性的分子砌块提供了新的途径，为构建新颖的分子结构提供了新的选择。相关的机理将促进碳硼烷官能化的理性设计。

相关研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上。该工作在浙江大学Simon Duttwyler教授和洪鑫教授的共同指导下完成，主要完成者为林芙蓉、虞景露和沈云军。该研究得到国家自然科学基金、973计划等的资助。

该论文作者为：Furong Lin, Jing-Lu Yu, Yunjun Shen, Shuo-Qing Zhang, Bernhard Spingler, Jiyong Liu, Xin Hong and Simon Duttwyler

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Selective Five-Fold Cascade Arylation of the 12-Vertex Monocarborane Anion by B–H Activation

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 13798, DOI: 10.1021/jacs.8b07872

Simon Duttwyler博士简介

Simon Duttwyler，浙江大学化学系教授，博士生导师；2010年于瑞士苏黎世大学（Jay S. Siegel教授课题组）获得博士学位，2010年至2013年于美国耶鲁大学（Jonathan Ellman教授课题组）从事博士后研究，2013年起就职于浙江大学。Simon Duttwyler在浙江大学的研究领域主要为笼状硼烷化合物的合成及其应用研究、催化和方法学研究等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/50198

洪鑫博士简介

洪鑫，浙江大学化学系特聘研究员，博士生导师；2014年于加州大学洛杉矶分校（Kendall N. Houk教授课题组）获得博士学位，2014年至2016年分别于加州大学洛杉矶分校（Kendall N. Houk教授课题组）和斯坦福大学（Jens K. Norskov教授课题组）从事博士后研究，2016年起就职于浙江大学。

洪鑫的研究领域包括通过计算化学的手段研究有机化学和催化领域前沿的转化反应，从原子层面揭示反应发生的途径和方式，在理解反应的基础上提出控制活性和选择性的决定因素，进而指导反应和催化剂的设计；主要关注的反应涉及惰性化学键的活化、自由基化学和二氧化碳的催化还原。此外，该课题组还从事数据库的建设和机器学习在指导催化剂、反应设计方面的研究工作。

https://www.x-mol.com/university/faculty/46701