Angew. Chem.：Cu/Pd协同催化——1,3-炔烯不对称1,4-硼芳化构建多取代手性联烯

手性联烯骨架广泛存在于天然产物、药物分子和有机材料中，同时，作为重要的合成子，常用于各类重要骨架的构建。如何高效合成手性联烯化合物一直是化学家们关注的一个重要课题，传统的方法主要基于消旋体拆分或手性底物的手性转移。近年来，利用有机催化或过渡金属催化，以潜手性化合物为原料的不对称合成策略，越来越受到重视并取得了可喜的进展。

1,3-炔烯作为一种重要的潜手性化合物，是合成手性联烯的理想底物。Hayashi小组在1993年率先报道了钯催化的1,3-炔烯的硼氢化合成手性联烯硼；随后，多种策略陆续被开发出来。其中，铜催化的1,3-炔烯不对称1,4-加成是一种极为重要的策略。2018年，Hoveyda (J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2643)、Ge (Org. Chem. Front., 2018, 5, 1284) 以及Engle (ACS Catal., 2018, 8, 3650) 三个小组几乎同时报道了Cu-H物种启动的1,3-炔烯1,4-氢硼化合成手性联烯硼化合物。2019年，Buchwald (J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13788.)和Ge (Commun. Chem., 2018, 1, 64)小组又分别报道了Cu-H启动的1,3-炔烯的不对称1,4-氢质子化和1,4-氢（杂）芳化构建手性联烯化合物的方法。这些基于Cu-H物种启动的构建手性联烯的策略，其关键在于合适的亲电试剂对手性联烯铜中间体的有效捕捉（图1，比较a和b）。

Cu-B物种对1,3-炔烯的加成，同样会生成相应的联烯铜中间体，但已有报道全部聚焦于醛或酮作为亲电试剂，实现的是不对称1,2-加成，得到炔丙基产物（图1c）。如何捕捉该联烯铜中间体构建手性联烯，是一个极具挑战性的难题，其挑战性主要在于这类联烯铜物种极易消旋化；此外，通过不对称催化（包括铜催化）策略，构建四取代手性联烯难度非常大，成功的例子非常少。

中国科学院成都生物研究所廖建研究员（点击查看介绍）的研究团队长期致力手性亚砜配体设计及不对称催化研究。在前期，他们利用Cu-Pd协同催化策略和自己研究团队发展的手性亚砜膦（SOP）配体，实现了铜硼物种对苯乙烯类化合物的不对称硼碳化（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13760和ACS Catal., 2017, 7, 2425）。结合铜硼物种对1,3-炔烯的不对称加成机理的分析，作者认为，采用Cu-Pd双金属协同催化策略，利用钯催化剂与芳基碘生成芳基钯物种，该物种与联烯铜中间体发生高效的、立体专一性的转金属过程，再经过还原偶联，就可实现多取代手性联烯的构建（图1d）。

图1. 铜催化1,3-炔烯的不对称1,2-和1,4-官能团化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，以芳基取代的1,3-炔烯为底物，手性亚砜膦（SOP）/CuCl络合物和Pd(dppf)Cl₂为催化剂，Bpin-Bpin为硼源，碘苯为亲电试剂，作者对反应条件进行了系统优化。初步结果表明，尽管以高收率、高化学选择性（无1,2-加成产物）地获得目标产物，但联烯铜物种极易消旋化的特性，导致反应只能获得中等的对映选择性。解决问题的关键是调控铜和钯催化剂的比例，使芳基钯物种的生成速率与联烯铜物种的生成速率匹配。在这基础上，作者对反应其它参数如配体、添加剂、溶剂等进行了系统评价后，确定了反应最优条件。（表1）

表1. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者分别对亲电试剂、1,3-炔烯的普适性进行考察：（1）芳基或杂芳基碘作为亲电试剂，均可顺利发生1,4-硼芳化得到相应的手性联烯化合物；（2）芳基取代或者烷基取代的1,3-炔烯底物均适用于该催化体系；（3）以2-芳基-1,3-炔烯为底物，实现了四取代手性联烯的构建（图2）。

图2. 代表性手性联烯产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者通过DFT计算对反应机理进行了研究（详细内容见supporting information），研究结果揭示：联烯铜物种与芳基钯物种的转金属过程是反应的决速步骤，所需能量低于联烯金属试剂（联烯铜和联烯钯）发生消旋化过程所需能量，明晰了铜/钯协同催化实现手性联烯铜物种高立体专一性转化的内在驱动力（图3，反应催化循环）。

图3. 催化循环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

廖建研究员团队的利用自己团队所发展的手性亚砜膦配体，首次实现了铜/钯协同催化的1,3-炔烯的不对称1,4-硼芳化反应，合成多取代（三取代和四取代）手性联烯化合物。该反应克服了联烯金属中间体消旋化难题，实现了优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性。此外，利用DFT理论计算，揭示了反应的内在驱动力。该研究成果进一步推动了联烯合成研究的发展，为手性联烯高效合成提供了一条便捷途径。

研究成果以论文形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。该论文的第一作者为博士研究生廖洋。研究工作得到国家自然科学基金委、中科院战略生物资源项目和四川省科技厅项目的经费资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Synthesis of Multisubstituted Allenes by Cooperative Cu/Pd-Catalyzed 1,4-Arylboration of 1,3-Enynes

Yang Liao, Xuemei Yin, Xihong Wang, Wangzhi Yu, Dongmei Fang, Lianrui Hu, Min Wang, Jian Liao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1176-1180, DOI: 10.1002/anie.201912703

导师介绍

廖建

https://www.x-mol.com/university/faculty/22093