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Angew. Chem.:Cu/Pd协同催化——1,3-炔烯不对称1,4-硼芳化构建多取代手性联烯

手性联烯骨架广泛存在于天然产物、药物分子和有机材料中,同时,作为重要的合成子,常用于各类重要骨架的构建。如何高效合成手性联烯化合物一直是化学家们关注的一个重要课题,传统的方法主要基于消旋体拆分或手性底物的手性转移。近年来,利用有机催化或过渡金属催化,以潜手性化合物为原料的不对称合成策略,越来越受到重视并取得了可喜的进展。


1,3-炔烯作为一种重要的潜手性化合物,是合成手性联烯的理想底物。Hayashi小组在1993年率先报道了钯催化的1,3-炔烯的硼氢化合成手性联烯硼;随后,多种策略陆续被开发出来。其中,铜催化的1,3-炔烯不对称1,4-加成是一种极为重要的策略。2018年,Hoveyda (J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2643)、Ge (Org. Chem. Front., 2018, 5, 1284) 以及Engle (ACS Catal., 2018, 8, 3650) 三个小组几乎同时报道了Cu-H物种启动的1,3-炔烯1,4-氢硼化合成手性联烯硼化合物。2019年,Buchwald (J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13788.)和Ge (Commun. Chem., 2018, 1, 64)小组又分别报道了Cu-H启动的1,3-炔烯的不对称1,4-氢质子化和1,4-氢(杂)芳化构建手性联烯化合物的方法。这些基于Cu-H物种启动的构建手性联烯的策略,其关键在于合适的亲电试剂对手性联烯铜中间体的有效捕捉(图1,比较a和b)。


Cu-B物种对1,3-炔烯的加成,同样会生成相应的联烯铜中间体,但已有报道全部聚焦于醛或酮作为亲电试剂,实现的是不对称1,2-加成,得到炔丙基产物(图1c)。如何捕捉该联烯铜中间体构建手性联烯,是一个极具挑战性的难题,其挑战性主要在于这类联烯铜物种极易消旋化;此外,通过不对称催化(包括铜催化)策略,构建四取代手性联烯难度非常大,成功的例子非常少。


中国科学院成都生物研究所廖建研究员(点击查看介绍)的研究团队长期致力手性亚砜配体设计及不对称催化研究。在前期,他们利用Cu-Pd协同催化策略和自己研究团队发展的手性亚砜膦(SOP)配体,实现了铜硼物种对苯乙烯类化合物的不对称硼碳化(J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13760和ACS Catal., 2017, 7, 2425)。结合铜硼物种对1,3-炔烯的不对称加成机理的分析,作者认为,采用Cu-Pd双金属协同催化策略,利用钯催化剂与芳基碘生成芳基钯物种,该物种与联烯铜中间体发生高效的、立体专一性的转金属过程,再经过还原偶联,就可实现多取代手性联烯的构建(图1d)。

图1. 铜催化1,3-炔烯的不对称1,2-和1,4-官能团化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


首先,以芳基取代的1,3-炔烯为底物,手性亚砜膦(SOP)/CuCl络合物和Pd(dppf)Cl2为催化剂,Bpin-Bpin为硼源,碘苯为亲电试剂,作者对反应条件进行了系统优化。初步结果表明,尽管以高收率、高化学选择性(无1,2-加成产物)地获得目标产物,但联烯铜物种极易消旋化的特性,导致反应只能获得中等的对映选择性。解决问题的关键是调控铜和钯催化剂的比例,使芳基钯物种的生成速率与联烯铜物种的生成速率匹配。在这基础上,作者对反应其它参数如配体、添加剂、溶剂等进行了系统评价后,确定了反应最优条件。(表1)

表1. 反应条件优化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在最优条件下,作者分别对亲电试剂、1,3-炔烯的普适性进行考察:(1)芳基或杂芳基碘作为亲电试剂,均可顺利发生1,4-硼芳化得到相应的手性联烯化合物;(2)芳基取代或者烷基取代的1,3-炔烯底物均适用于该催化体系;(3)以2-芳基-1,3-炔烯为底物,实现了四取代手性联烯的构建(图2)。

图2. 代表性手性联烯产物。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


接下来,作者通过DFT计算对反应机理进行了研究(详细内容见supporting information),研究结果揭示:联烯铜物种与芳基钯物种的转金属过程是反应的决速步骤,所需能量低于联烯金属试剂(联烯铜和联烯钯)发生消旋化过程所需能量,明晰了铜/钯协同催化实现手性联烯铜物种高立体专一性转化的内在驱动力(图3,反应催化循环)。

图3. 催化循环。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


廖建研究员团队的利用自己团队所发展的手性亚砜膦配体,首次实现了铜/钯协同催化的1,3-炔烯的不对称1,4-硼芳化反应,合成多取代(三取代和四取代)手性联烯化合物。该反应克服了联烯金属中间体消旋化难题,实现了优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性。此外,利用DFT理论计算,揭示了反应的内在驱动力。该研究成果进一步推动了联烯合成研究的发展,为手性联烯高效合成提供了一条便捷途径。


研究成果以论文形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。该论文的第一作者为博士研究生廖洋。研究工作得到国家自然科学基金委、中科院战略生物资源项目和四川省科技厅项目的经费资助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enantioselective Synthesis of Multisubstituted Allenes by Cooperative Cu/Pd-Catalyzed 1,4-Arylboration of 1,3-Enynes

Yang Liao, Xuemei Yin, Xihong Wang, Wangzhi Yu, Dongmei Fang, Lianrui Hu, Min Wang, Jian Liao

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1176-1180, DOI: 10.1002/anie.201912703


导师介绍

廖建

https://www.x-mol.com/university/faculty/22093


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