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基于黑磷纳米片构建的高效快速抑郁症治疗体系

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


继光控男性避孕、光照无创溶栓以及光照无损美白后,南昌大学在光健康材料领域再次实现技术突破。光健康新材料技术方向负责人王小磊教授(点击查看介绍),构建了一种抑郁症快速治疗的复合物,率先开发出光照治疗抑郁技术。相关论文在国际知名学术期刊Advanced Materials(影响因子25.809)中发表,南昌大学为论文的唯一通讯单位,同时也是唯一的专利持有单位。

该项工作的主要完成人员


抑郁症是导致伤残和自杀的主要原因,全球范围内影响超过3亿人。然而,常见的抑郁症治疗药物通常需要超过1个月的时间才能达到抗抑郁的效果。许多患者因为无法忍受漫长的治疗周期(期间需要承受失眠、厌食、心情低落、思维迟缓等反应),而中途放弃了自己的生命。因此,迫切需要改进治疗方法来缩短起效时间。其核心技术难题在于如何将治疗药物突破血脑屏障 (BBB),快速有效地送达脑部。近年来,一种非金属层状半导体黑磷 (BP) 纳米片,由于其优异的生物相容性,良好的生物降解性,引起了广泛关注。值得注意的是,近期研究发现近红外 (NIR) 诱导的光热效应可以帮助药物透过血脑屏障,但是目前很少有研究关注BP纳米片对神经和精神疾病的治疗作用。

本项工作的核心思路:在光热的辅助下,帮助药物高效突破血脑屏障(BBB),达到治疗效果


BP纳米片是否可以提高抑郁症等精神疾病的治疗效果尚没有研究。有鉴于此,南昌大学化学学院2018级硕士研究生金丽果,在南昌大学王小磊教授(医用材料方向)、张文华助理研究员(精神疾病方向)以及胡萍助理研究员(药物研究方向)的共同指导下,设计了一种基于BP纳米片的药物释放系统,并研究了负载氟西汀 (Fluoxetine, Flu) 的BP纳米片的抗抑郁作用(注:氟西汀是临床上广泛应用的抗抑郁药物)。首次证明了BP-Flu-NIR可缩短抑郁症的治疗时间,具有很大的临床应用前景。


本项研究分四个层次完成。首先,合成了黑磷纳米片和黑磷纳米片负载氟西汀的药物体系,通过扫描电镜SEM、透射电镜TEM和X射线光谱XPS等进行结构表征。通过溶血实验、CCK-8细胞毒性实验和活死细胞实验等证实了黑磷纳米复合材料的生物相容性优异。


此外,使用Cy5-PEG标记的BP纳米片 (Cy5-PEG-BP)来检测大脑中的荧光,发现在近红外激光照射下,Cy5-PEG-BP纳米片处理的小鼠脑内荧光强度明显更高,证实BP纳米片的光热效应具有提升Flu通过血脑屏障 (BBB) 的能力。


随后,通过慢性不可见应激建立小鼠抑郁模型,再进行不同的治疗,利用糖水偏好测试、强迫游泳测试、悬尾测试等行为学测试结果证明,与传统的Flu治疗需要至少4周时间相比,808 nm激光照射的BP-Flu可以明显缩短近1倍的治疗时间。


最后,通过测量细胞生化和生理变化,发现用BP-Flu-NIR治疗两周后,能够诱导抗抑郁样细胞变化,包括增加海马中脑源性神经营养因子 (BDNF) 表达,降低杏仁核中投射神经元的兴奋性突触传递和内在兴奋性,而单独使用Flu治疗两周无效。这一系列实验结果表明BP-Flu-NIR是一种快速有效且毒性较低的抗抑郁药物策略。


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Fast-Acting Black-Phosphorus-Assisted Depression Therapy with Low Toxicity

Liguo Jin, Ping Hu, Yinyin Wang, Luojia Wu, Kang Qin, Haoxin Cheng, Shuhua Wang, Bingxing Pan, Hongbo Xin, Wenhua Zhang,* Xiaolei Wang*

Adv. Mater., 2019, DOI: 10.1002/adma.201906050


王小磊教授简介


王小磊,男,博士生导师,江西省九三学社青工委副主任。2009年于长春应用化学研究所取得博士学位,主要研究方向为智能复合纳米材料在生物医药领域的应用。现已在Advanced Materials (IF=25.809), Advanced Functional Materials (IF=15.621), ACS nano (IF=13.903), Nanoscale Horizons, ACS Applied Materials & Interfaces, NPG Asia Materials, Chemical Communications 等国际顶尖期刊发表论文40余篇。其中,第一作者或通讯作者论文均在二区以上SCI期刊发表,平均影响因子达7.233(43篇)。现任南昌大学“光健康新材料技术国家一流学科特区”方向负责人,南昌大学化学学院副院长,南昌大学发改委生物工程药物及其技术国家地方联合中心副主任,江西省5511医用材料与生物技术优势科技创新团队负责人,江西省2011生物药物与生物技术协同创新中心生物技术方向负责人。同时兼任国家科技奖励答辩会评专家(化学组)、科技部重大专项会评专家(生物医用材料方向)、中国青年科协委员、中国卫生部抗菌协会委员、江西省外国专家引进评审专家、江西省研究型医院学会骨科分会基础研究组组长、广东省重大科技项目评审专家(生物医用材料方向)等社会兼职。2012年作为核心完成人获吉林省科技进步奖一等奖。同年,作为第一完成人主持发表的系列论文“微生物与功能纳米阵列的交叉应用”获吉林省自然科学学术成果奖一等奖。2016年,作为第一完成人获江西省自然科学奖二等奖。


https://www.x-mol.com/university/faculty/20592


科研思路分析


问题:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

王小磊:抑郁症是导致伤残和自杀的主要原因,全球范围内影响超过3亿人。然而,常见的抑郁症治疗药物通常需要1个月甚至几个月的时间才能达到抗抑郁的效果。古有画家梵高,今有演员张国荣等都是由于患有抑郁症导致自杀死亡,也验证了“时间就是生命”,如果能够缩短抑郁症的治疗时间,也许一些生命就可以得以挽救。因此,迫切需要改进治疗方法来缩短起效时间。其实治疗抑郁症的核心问题是,如何把抗抑郁药物有效通过血脑屏障BBB送到脑部?随着多学科纳米医学和纳米生物技术的快速发展,各种纳米载体被开发用于疾病的诊断和治疗。其中,一种非金属层状半导体黑磷 (BP)纳米片,由于其优异的生物相容性,良好的生物降解性,近红外 (NIR)诱导的光热效应和药物负载特性,最近引起了广泛关注。我们最大的灵感还是来自于有研究者发现,黑磷纳米片可以有效的透过血脑屏障 (BBB),但是很少有研究关注BP纳米片对神经和精神疾病的治疗作用。氟西汀是临床上广泛应用的抗抑郁药物,但是治疗时间至少一个月。所以我们做出了一个思考,BP纳米片负载氟西汀是否可以提高抑郁症等精神疾病的治疗效果,是否可以缩短起效时间?于是我们设计了一种基于BP纳米片的药物释放系统,并研究了负载氟西汀 (Fluoxetine, Flu)的BP纳米片的抗抑郁作用。


问题:研究中提到的黑磷纳米片载药系统应用或者说临床价值怎么样?

张文华:药效及毒副作用是判断一种药能否成药的关键指标。本项目研究的黑磷(BP)纳米片负载氟西汀在体内外实验结果中均显示了良好的生物安全性。首先,在细胞水平,我们选取了四种代表性的细胞系,分别载不同浓度的药物后检测了细胞活性,实验结果显示我们的BP载药体系不仅自身没有细胞毒性外,我们还意外发现BP载药体系结果近红外光照后降低了高浓度氟西汀带来的细胞毒性;其次,在动物水平,组织HE染色、肝肾功能以及血液生化指标结果表明BP载药体系对小鼠也无明显毒副作用;最后,相比于氟西汀临床上至少一个月的起效时间,我们的BP载药系统可以缩短超过一半的治疗时间,显示了良好的治疗效果。综上,本项目的黑磷纳米片载药系统具有良好的临床价值,可以进一步进行临床开发。


问题:研究过程中遇到哪些挑战?

金丽果:本项工作由于是研究精神类疾病,本身在一些检测方面就比较困难。本项工作最大的难点是动物实验部分,整个动物实验持续时间将近3个月,而且实验分组较多,总共需要做数百只小鼠的动物实验。意味着连续3个月都要进行大批量的动物实验,工作量较大。并且抑郁模型造模以及行为学测试的摸索也有一定的难度。不过由于这项研究属于交叉学科的研究,我们的团队在医用材料方向、精神疾病方向、药物研究方向等老师的指导下,逐渐克服了困难。


问题:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

胡萍:该研究基于黑磷纳米片构建的高效快速抑郁症治疗体系,已经从材料表征方面、生物相容性方面、行为学测试方面和分子和生理水平等去验证了具有高效快速抗抑郁治疗的作用。我们相信这项研究成果是一种性能优异的体系。脑部疾病(大脑胶质瘤、阿尔茨海默症、抑郁症、脑膜炎等)是目前临床医学公认的世界难题,其核心的问题是如何使得治疗药物高效的突破血脑屏障到达脑部,从而迅速起到治疗效果。我们这个体系提供了一个普适性的方法,具有既高效又低毒的特性,这可能会为临床治疗脑部疾病提供一种新思路,将对相关领域的发展产生推动作用。


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