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沈阳药科大学刘永祥教授课题组近年来在途径可控的色胺炔酰胺级联环合领域工作概览

刘永祥,现为沈阳药科大学无涯创新学院教授,博士生导师。1997-2004在沈阳药科大学完成学士与硕士学位学习,2008年获北京大学有机化学博士学位,随后在美国University of Colorado at Boulder 进行博士后研究。2012年作为辽宁省“提升学科计划”项目引进人才,被直聘为沈阳药科大学副教授,2016年被聘为无涯创新学院课题组长,博士生导师,2017年被直聘为教授。刘永祥教授先后入选“辽宁省百千万人才工程”千层次及百层次人选、辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才、沈阳市中青年科技创新人才支持计划。

刘永祥教授(2018年10月拍摄于本溪)


刘永祥教授主要从事金催化有机合成方法学发展和吲哚生物碱类天然产物全合成的研究,主持各类科研项目10余项;近三年以第一或通讯作者在Chem. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.、J. Org. Chem.等期刊发表SCI论文20余篇,其中3篇被Chem. Commun.遴选为封底文章,1篇被Chem. Eur. J. 遴选为封面文章和"Very Important Paper (VIP)"文章,并受该期刊邀请撰写相关综述文章;以第一发明人申请中国发明专利13项,目前已授权3项。


本文选取刘永祥教授课题组近年来在途径可控的炔酰胺级联环合领域的代表性文章来介绍其主要研究工作。

图1. 刘永祥课题组在途径可控的炔酰胺级联环合领域主要研究成果


(一)酸催化途径可控的炔酰胺环合策略


自然界存在丰富的吲哚生物碱类天然产物,具有广泛的生物活性。其中,吡咯并咔唑四环二氢吲哚和螺环吲哚酮骨架是典型代表,具有抗癌、抗心律不齐等生物活性。此类化合物结构复杂、生物活性广泛却含量极低,引起了化学家们广泛的合成兴趣。


刘永祥教授课题组于2018年以具有Michael受体的色胺炔酰胺为底物,使用不同的酸催化剂,实现了如图所示反应的立体选择性途径。

图2. 酸催化的途径可控的羰基色胺炔酰胺底物级联环合反应研究


(1)布朗斯特酸催化炔酰胺级联环合构建1H-吡咯并[2,3-d]咔唑四环二氢吲哚骨架


布朗斯特酸作催化剂时,反应遵照路径a(图2)进行,质子活化羰基促进富电的吲哚3位进攻炔酰胺发生迈克尔加成反应生成螺环吲哚亚胺中间体,甲基酮烯醇互变后发生分子内Mannich反应,实现了吡咯并咔唑四环二氢吲哚酮骨架的构建。该研究成果发表在Chem. Eur. J. 上(Chem. Eur. J., 2018, 24, 4026 – 4032),并获得了审稿人和编辑的一致好评,被评为当期的封面文章和“VIP”。随后,受欧洲化学编辑部特邀撰写1H-吡咯并[2,3-d]咔唑四环二氢吲哚骨架合成的综述(Chem. Eur. J., 2018, 24, 14302–14315)。


(2)硅胶和氧化铝催化炔酰胺非对映异构选择性地级联环合构建螺环吲哚酮骨架


硅胶和Al2O3由于自身的弱酸性,在充当酸催化剂时,使反应按照路径b(图2)进行,质子活化羰基促进富电的吲哚3位进攻炔酰胺发生迈克尔加成反应生成螺环吲哚亚胺中间体,硅胶中存在的水捕获亚胺生成半缩醛胺,随后发生1,5-氢迁移得到螺环吲哚酮骨架,该策略在无溶剂条件下实现了硅胶和氧化铝催化的色胺炔酰胺级联环合,并完成了天然产物Coerulescine和Horsfiline的表全合成研究。相关工作发表在Adv. Synth. Catal.上(Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 1483–1492)。


(二)银催化的途径可控的炔酰胺环合策略


氢化吖庚因并[4,5-b]吲哚和螺[二氢吲哚-3,4'-哌啶]两种骨架广泛存在于一些吲哚类生物碱的天然产物和活性分子中。但由于其分别具有氮杂䓬吲哚和六元螺环吲哚结构,使其合成具有一定的难度。


刘永祥教授课题组在2019年期间,以色胺炔酰胺为底物,在不同配体调控的银催化体系下,通过控制体系中是否加入亲核试剂,实现了如图3所示的途径可控的环化异构化,分别构建了氮杂䓬吲哚和六元螺环吲哚骨架,为该类天然产物或活性分子的全合成研究提供了一种简便高效的方法和全新的研究思路。

图3. 配体调控银催化的途径可控的色胺炔酰胺底物级联环合反应研究


(1)NFSI调控的银催化色胺炔酰胺环合构建氮杂䓬吲哚骨架


一种新型的AgOTf/NFSI催化体系在探索银催化的色胺炔酰胺环化反应条件过程中被发现,该体系对水、空气稳定,条件温和、区域选择性高、收率好,具有很好的应用前景。


在AgOTf/NFSI体系催化下,无亲核试剂存在时,反应按照路径a(图3)进行,NFSI作为衰减剂调控AgOTf的活性从而更好地活化碳碳三键,富电的吲哚3位进攻炔酰胺的β位得到六元螺环中间体,后经Wagner-Meerwein重排构建出罕见的氮杂䓬吲哚骨架。该研究成果发表在Org. Biomol. Chem.上(Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 2247–2257)。


(2)NFSI或PPh3调控的银催化色胺炔酰胺环合构建六元螺环吲哚骨架


在AgOTf/NFSI体系催化下,汉斯酯或吲哚等亲核试剂存在时,反应按照路径b(图3)进行,富电的吲哚3位进攻炔酰胺的β位得到六元螺环亚胺中间体,随后直接被亲核试剂捕获,阻断了Wagner-Meerwein重排,得到六元螺环吲哚骨架。该研究成果发表在Adv. Synth. Catal.上(Adv. Synth. Catal., 2019, DOI: 10.1002/adsc.201901175)。


(三)金催化的途径可控的炔酰胺级联环合策略


四氢-β-咔啉是多种天然吲哚生物碱的核心骨架。其中,吲嗪并[8,7-b]吲哚和吲哚并[2,3-a]喹嗪是两个代表性的结构。由于它们具有多种生物活性,因此包含这两种骨架的吲哚生物碱引起了学术界和工业界的广泛关注。


刘永祥课教授题组在2019年10月的最新研究表明,采用对N-炔基色胺炔酰胺底物的空间效应和电子效应进行调控的策略,可实现如图所示的金催化的途径可控的级联环合过程,构建出两种不同四环骨架。

图4. 金催化的途径可控的色胺炔酰胺底物级联环合反应研究


研究发现,当底物的吲哚氮上为供电基团,炔酰胺侧链上为大位阻基团时,反应遵照路径a(5-exo-dig)(图4)进行,以最高80%的收率完成吲嗪并[8,7-b]吲哚骨架的构建;当底物的吲哚氮上为吸电基团,炔酰胺侧链上为位阻较小的基团时,反应遵照路径b(6-endo-dig)(图4)进行,以最高75%的收率完成吲哚并[2,3-a]喹嗪骨架的构建。该研究成果最新发表在Chem. Commun.上(Chem. Commun., 2019, 55, 14418–14421),并被选为封底文章


综上,刘永祥教授课题组紧紧围绕化学前沿领域,从色胺炔酰胺出发,分别使用酸、银、金作为催化剂,途径可控地构建了吡咯并咔唑四环二氢吲哚、螺环吲哚酮、氮杂䓬吲哚、螺环吲哚、吲嗪并吲哚和吲哚并喹嗪等6类重要的吲哚生物碱骨架,为相关吲哚生物碱类天然产物的全合成及活性研究奠定了坚实的基础。


导师介绍

刘永祥

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