上海科技大学杨晓瑜团队Angew Chem：手性磷酸催化2-氨基苄醇动力学拆分——不对称合成4H-3,1-苯并噁嗪

4H-3,1-苯并噁嗪是一类同时含有氮、氧的苯并六元杂环化合物，该类杂环结构广泛存在于具有生理活性的小分子药物以及农药之中。例如Etifoxine（艾替伏辛）——一种2-氨基4H-3,1-苯并噁嗪化合物，是一种著名的GABA受体抑制剂药物，被广泛用于治疗焦虑以及抗惊厥。然而对于该类杂环化合物4-位手性的不对称催化构建方法却较为稀少，且都存在一定的底物局限性，不能实现对该类杂环的通用不对称合成。

上海科技大学杨晓瑜教授（点击查看介绍）课题组近期致力于利用手性Brønsted酸催化剂实现氨基烯丙醇底物的新颖不对称催化反应。2018年该课题组实现了吲哚对环状2-氨基烯丙醇的区域选择性、不对称加成反应（图1a，Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 13489），该反应属于动态动力学不对称转化（DyKAT），在该反应中手性阴离子配对的2-氨基烯丙基正离子是反应的关键中间体。今年初，该课题组又通过手性磷酸催化的分子内酯交换反应实现了非环状2-氨基烯丙基叔醇的高效动力学拆分，实现手性噁唑酮产物的不对称合成（图1b，Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 10315，点击阅读详细）。

图1. 杨晓瑜团队前期对手性磷酸催化氨基烯丙醇不对称催化反应研究成果

近日，杨晓瑜课题组报道了利用手性磷酸催化2-氨基苄醇（一类特殊的“3-氨基烯丙醇”）的高效动力学拆分，实现了4H-3,1-苯并噁嗪的不对称合成，该方法具有广泛的底物适用性，可以兼容各种叔醇以及仲醇底物（图2），相关成果在线发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

作者发现当2-氨基苄醇底物氨基用酰基保护时，该底物在手性磷酸催化下可以通过分子内的脱水反应生成4H-3,1-苯并噁嗪产物。在该反应中，3,3’-三苯基硅基取代的手性磷酸催化剂（cat A）可以实现对底物的高效动力学拆分，同时以高对映选择性得到手性苄醇原料和苯并噁嗪产物。该反应具有广泛的底物适用性范围，各种芳基/甲基、以及苯基/烷基二取代的叔醇都可以得到很好的动力学拆分；2-氨基上的酰基也可以兼容各种苯甲酰基、杂芳基甲酰基以及烷酰基等；最后苄醇底物苯环上的取代也具有很好的适用性。

图2. 2-氨基叔苄醇动力学拆分合成4H-3,1-苯并噁嗪底物适用性

作者也进一步通过催化剂的优化将该反应拓展到仲苄醇底物，用于构建4-位含有手性叔碳中心的苯并噁嗪产物，该4-位的取代基可以同时兼容芳基和烷基（图3）。

图3. 2-氨基仲苄醇动力学拆分合成4H-3,1-苯并噁嗪底物适用性

该反应的机理存在多种可能，例如手性磷酸催化剂可以选择性活化一种构型的苄醇生成碳正离子或者邻亚甲基醌亚胺实现动力学拆分，之后再在手性磷酸的作用下实现环化；或者一种构型的醇羟基可以选择性作为亲核试剂进攻酰胺实现动力学拆分，继而再发生脱水反应生成产物。为了揭示反应的机理，作者进行了机理实验研究。作者使用手性苄醇作为原料，在非手性磷酸催化剂的作用下，以对映选择性保持得到构型保持的苯并噁嗪产物，该实验表明该反应的手性是由底物控制的，而非催化剂控制（图4a）。作者也对消旋原料中酰胺中的氧原子进行O¹⁸标记，在标准实验条件下，作者观察到回收的原料中O¹⁸标记保留，而产物中的O¹⁸标记完全消失，该实验意味着该反应中消除的H₂O的氧来自于酰胺（图4b）。结合以上两个实验，作者提出了一种有别于之前合成噁唑型产物的崭新机理：之前的文献中酰胺都是作为亲核试剂进攻一个“手性亲电试剂”完成关环；而在本反应中手性磷酸催化剂通过双氢键作用同时活化醇羟基和酰胺，并选择性诱导一种构型的醇对酰胺实现加成生成原酸酯中间体INT A，继而该中间体继续发生脱水生成4H-3,1-苯并噁嗪产物（图4c）。

图4. 反应机理研究

作者最后通过一系列的产物转化反应证明该反应中得到的手性原料和产物都可以作为有用的手性合成砌块用于一系列手性杂环化合物的快速、高效构建（图5）。

图5. 手性产物不对称转化研究

总结，杨晓瑜课题组报道了一种新颖的通过手性磷酸催化分子内脱水反应实现2-氨基苄醇的动力学拆分方法，实现了4H-3,1-苯并噁嗪产物的高效不对称合成。该方法具有广泛的底物适用性，适用于各种叔醇、仲醇底物以及兼容苯并噁嗪2-位的各种取代基，同时动力学拆分选择性因子最高可以达到94。作者通过机理实验研究揭示了一种新颖的生成1,3-噁唑结构的反应机理，在该反应中酰胺基团作为“亲电试剂”，而非之前文献中广泛报道的“亲核试剂”。克级规模的反应以及手性产物方便地转化为各种手性杂环衍生物证明了该反应在合成手性杂环药物领域的应用潜力。

杨晓瑜课题组博士后Rajkumar博士以及硕士研究生唐梦瑶为该文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金委、上海科技大学等资助。相关成果发表在于Angewandte Chemie International Edition。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Kinetic Resolution of 2-Amido Benzyl Alcohols: Asymmetric Synthesis of 4H-3,1-Benzoxazines

Subramani Rajkumar. Mengyao Tang. Xiaoyu Yang

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201913896

杨晓瑜教授简介

杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，研究方向是不对称催化方法学以及化学生物学，合作导师是Dean Toste教授。 2016年6月起，杨晓瑜加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得上海市浦江人才计划等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。

课题组主页

http://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a17316/page.htm

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu