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HCl作为氢转移催化剂结合光致氧化还原催化剂实现不活泼C(sp3)-H键的官能化

注:文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析


近五年来,可见光催化在不活泼C-H键活化领域取得了快速的发展,特别是通过结合光致氧化还原催化与氢转移催化,实现了难度较大的C(sp3)-H键的官能化。以功能原子来划分,常见的间接氢转移催化剂包括以S原子为核心的硫醇类化合物,以N原子为核心的叔胺类及酰胺类化合物,以O原子为核心的醇类、羟胺类及羧酸类化合物。此外,Cl自由基也可以攫取C(sp3)-H键的氢原子。相比前面几种类型的氢转移催化剂,以Cl原子为核心的氢转移催化剂研究很少。Doyle课题组与吴杰课题组先后利用Cl原子为核心的氢转移催化策略实现了C(sp3)-H键的芳基化(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12719)和乙烯基化(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13579),但这些合成方法都需要大于或等于10当量的C-H键反应底物。Fukuzumi课题组利用[(Mes-Acr+)ClO4-]作为光催化剂,HCl作为氢转移催化剂,实现了环烷烃的C(sp3)-H键氧化反应,但其反应的催化效率非常低,且产物的选择性较差。

图1. 不活泼C(sp3)-H键的官能化


新加坡国立大学化学系吴杰教授(点击查看介绍)课题组一直致力于可见光诱导的不活泼C(sp3)-H键的活化研究(Chem. Sci., 2017, 8, 4654; ACS Catal., 2018, 8, 6224; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8514)。最近,他们以[(Mes-Acr+)ClO4-]作为光催化剂,HCl作为氢转移催化剂的策略,实现了不活泼C(sp3)-H键的烷基化及烯丙基化反应 (图1)。


在反应条件的优化过程中,当反应在传统的反应管中进行时,实验结果重复性很差。作者发现在反应过程中易挥发的HCl很难一直保持在反应溶液中,导致反应的重复性差。当他们利用该课题组开发的封闭式微型反应器(Chem. Sci., 2017, 8, 3623)进行此反应,便成功地克服了这个问题,以高重复性、高收率得到相应的C(sp3)-H键活化产物(图2)。该研究也证明了利用封闭式微型反应器可以有效地操作易挥发性的化合物。

图2. 传统反应管与封闭式微型管路反应器的比较


该方法的底物适用范围非常广,可以应用于普通的烷烃、醚类、脂肪族酰胺类、醇类、醛类、缺电子的苄基以及硼酸酯等底物直接的C(sp3)-H键烷基化反应,以良好到优秀的收率得到相应烷基化的产物(图3)。

图3. C(sp3)-H键烷基化反应的底物适用性


特别指出的是,该催化体系与封闭式微型管路反应器的结合实现了气体小分子乙烷的C(sp3)-H键烷基化反应。在传统反应装置中很难实现在高压、光照条件下乙烷的C(sp3)-H键活化。利用封闭式微型管路反应器,该反应很容易扩大到克量级合成规模(图4)。

图4. 乙烷的C(sp3)-H键烷基化


在该催化体系下,反应以烯丙基砜类化合物作为反应底物,可实现C(sp3)-H键的烯丙基化反应(图5)。

图5. C(sp3)-H键的烯丙基化反应


通过最多三步的转化,该反应的反应产物可以转化为具有生物活性的药物中间体和药物活性分子及衍生物(图6)。该工作提供了以含C(sp3)-H键的底物作为药物分子合成的策略。

图6. 药物合成的应用


这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是博士后邓红平


该论文作者为:Hong-Ping Deng, Quan Zhou, Jie Wu

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Microtubing‐Reactor‐Assisted Aliphatic C−H Functionalization with HCl as a Hydrogen‐Atom‐Transfer Catalyst Precursor in Conjunction with an Organic Photoredox Catalyst

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12661, DOI: 10.1002/anie.201804844


吴杰博士简介


吴杰博士,新加坡国立大学化学系助理教授,博士生导师;2012年于波士顿大学获得博士学位,师从James S. Panek教授,2012年至2015年在麻省理工学院化学系和化工系从事博士后研究,师从Timothy F. Jamison教授和T. Alan Hatton教授,2015年5月加入新加坡国立大学化学系,成为tenure-tracked的助理教授。


吴杰博士课题组集中于发展新的可见光诱导的催化方法学,利用可见光作为能量,天然气体或者便宜易得的C-H和Si-H键化合物作为原料,合成具有高附加值的化学品;并同时利用微流管反应器和开发新的反应器模式增强光照反应的效率,实现传统化学条件下难以达到的反应环境。三年时间内,该课题组先后在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、ACS Catal.、Chem. Sci.等杂志上发表论文15篇,申请专利2项。


http://www.x-mol.com/university/faculty/49776


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:如上所述,我们的研究兴趣是发展新的可见光诱导的催化方法学,利用可见光作为能量,天然气体或者便宜易得的C-H键化合物作为原料,合成具有高附加值的化学品。传统反应装置中很难实现高压下气体参与的光化学反应,而我们课题组前期开发的封闭式微型管路反应器则能很好地满足这类反应的设备需要。我们认为如果间接氢转移催化剂的核心原子与氢原子的键能较高时,则为更多类型、更具挑战性的C(sp3)-H键的活化提供了可能性。HCl是一种廉价易得的无机酸,且HCl的键解离能(BDE)为103 kcal/mol,可以作为一类较好的氢转移催化剂,通过与光致氧化还原相结合,为实现气体小分子C(sp3)-H键的光化学活化提供了可靠的途径。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:由于Cl负离子的还原电势高达+2.03 V,该研究中最大的挑战在于如何找到一种可靠、高效的光催化剂及完成反应的催化循环过程。此外,HCl的易挥发性也为该课题造成了很大的难度。在这个过程中,我们课题组在封闭式微型管路反应器方面的研究积累起到了至关重要的作用。


这项研究进一步的目标是在光化学条件下实现气体小分子的C(sp3)-H键活化,从而得到高附加值的化合物。这类研究到目前为止非常稀少,属于交叉学科的研究,其中既需要有机化学及化工方面的背景知识,还需要流体化学方面的知识,这类交叉学科的研究也给我们的团队带来了非常大的挑战,未来希望有相关领域的研究者一起合作将研究推动到更高的层次。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:该课题的研究提供了一种可靠、高效、绿色的C(sp3)-H键活化模式,通过该方法,经过简单的转化,我们可以廉价易得的烷烃作为反应原料,高效合成具有生物活性的中间体,药物分子Indobufen、Methylphenidate和cetiedil及其衍生物。我们相信这项研究成果为制药及相关的企业提供了一种绿色高效的合成思路,对绿色制药及其相关领域的发展起到推动作用。


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