C-H键和O-H键的交叉复分解：产生氢气的C-H键氧化官能化反应

注：文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析

C-H键是有机化合物中最常见的结构单元，因此，直接切断C-H键并以目标官能团替换C-H键的氢原子是合成化学中一直期望实现的目标，利用这一C-H键官能化的过程可从简单、易得的原材料一步制备得到复杂、多样性的化合物。近十年来，C-H键官能化合成方法已经成为有机合成领域的强大工具，并使许多传统上认为不可能的反应得以实现。然而，尽管C-H键官能化反应取得了重大的进展，目前大多数仍需要化学计量或多倍化学计量的贵重金属（如碳酸银）、高污染或是高危害的氧化剂或是充当牺牲角色的氢接受体。从环境友好和经济可行的角度，这些需求使反应在大规模的工业生产方面的应用受到限制。

近年来，华东理工大学的刘仁华教授（点击查看介绍）课题组致力于探索C-H键和X（杂原子）-H键的交叉复分解生成C-X键和氢气的反应，实现在制氢中完成有机化合物的合成。他们前期以环己酮作为原料报道了HC(sp³)-HC(sp³)转化为C=C键和H₂，在产生氢气的同时合成苯酚（Chem. Sci., 2015, 6, 4674）；以邻烯基苯酚作为原料，将酚羟基O-H键与烯烃C(sp²)-H键复分解生成C-O键，环化并产生氢气，在氢气的制备中实现了苯并呋喃的合成（Adv. Synth. Catal., 2016, 358, 1731）；在另一项研究中，他们以邻酰基苯酚作为原料，将酚羟基O-H键与C(sp³)-H键复分解生成C-O键并环化，随后脱氢芳香化，实现了制氢和黄酮合成同步进行并一步完成（Org. Lett., 2017, 19, 976）。

3-芳基亚甲基异色满-1,4-二酮是一类重要的化工产品和药物中间体，主要应用于萘醌类天然化合物和阿托伐醌类药物的合成中。目前，这类化合物的合成路线主要以邻乙酰基苯甲酸为起始原料，经过溴化、环化、羟醛缩合得到最终产物。溴化过程不仅增加了反应步骤，同时会带来以下问题：（1）需要加入化学计量的溴，不仅造成环境污染，同时会产生大量溴化盐副产物；（2）易于过度溴化产生二取代或三取代的溴化副产物。

近日，刘仁华教授课题组与中触媒新材料股份有限公司的李进副研究员合作，报道了以2-肉桂酰基苯甲酸类化合物为原料，通过钯/碳催化羧基O-H键与α,β-不饱和烯酮的α-C-H键复分解形成C-O键，环化并释放H₂，制备3-芳基亚甲基异色满-1,4-二酮类化合物并同时产生氢气。随后，他们进一步将该反应应用于萘醌类天然化合物的合成。该反应实现了分子内α,β-不饱和烯酮α-C-H键的直接氧化（官能化）环化，无需加入氧化剂或氢接受体，从而避免了由氧化剂或氢接受体产生相应的副产物，符合原子经济性、绿色化学的理念。

他们合成了一系列2-肉桂酰基苯甲酸衍生物用以评价脱氢偶联反应体系的适用性。结果证明，含有杂环、稠环芳香烃的底物以及苯环上含有氟、氯、三氟甲基、甲氧基、烷基脂肪链等取代基的底物均在反应体系中表现出良好的适用性。值得一提的是，通常具有较强配位能力的含硫基团会钝化过渡金属催化剂，而在该工作中噻吩修饰的底物仍然可在钯/碳催化的脱氢反应体系中获得93%的分离收率。

综合实验现象及结论，他们提出了类似Heck反应的反应机理。该反应起始于Pd(0)与羧基O-H键的氧化加成；随后，中间体III通过分子内的顺式迁移插入转化为中间体IV，再经过β-H消除得到最终的脱氢产物，而催化剂Pd(0)通过还原消除重新进入反应循环。

最后，他们将钯碳催化的脱氢环化反应作为关键反应步骤，应用于萘醌类天然化合物的合成。经过羟醛缩合、分子内脱氢偶联和重排反应三步得到目标产物，避免了羰基α位的溴化反应，为该类天然化合物的制备提供了一条符合绿色化学理念的新途径。

这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者为温州生物材料与工程研究所的杨德骏博士（在华东理工大学攻读博士学位期间完成的工作），通讯作者为刘仁华教授和李进副研究员。

该论文作者为：Dejun Yang, Xuan Ji, Jie Zhang, Chenyang Zhang, Mingfei Li, Jin Li and Renhua Liu

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Pd/C-catalyzed dehydrogenation of 2-cinnamoylbenzoic acids to 3-benzylidene-3H-isochroman-1,4-diones

Chem. Commun., 2018, 54, 7774, DOI: 10.1039/C8CC03402H

刘仁华教授简介

刘仁华，华东理工大学药学院教授，博士生导师；主要从事有机合成方法学、绿色氧化及C-H键和X-H键交叉复分解生成C-X键和氢气等方面的研究工作；承担《药物合成反应》本科教学以及《化学反应与机理》研究生教学工作；2011年被广西壮族自治区党委人才工作小组聘为广西首批特聘专家；目前以第一作者或通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Chem. Eur. J.、Chem. Commun.、Org. Lett.以及J. Org. Chem.、Environ. Sci. Technol.、Adv. Synth. & Catal. 等杂志发表论文数十篇，应邀在Chem. Soc. Rev. 撰写评论文章1篇；参与全国本科医药规范教材《药物合成反应》以及全国高等医药十二五规范教材《药物合成反应》的编写，获专利20余项；迄今，文章被他人引用3000余次，单篇最高SCI引用300余次；作为项目负责人承担国家863课题及国家自然科学基金项目多项。

http://www.x-mol.com/university/faculty/17817

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：刘仁华课题组近年来一直致力于发展“在制氢中实现有机化合物的合成”的方法学研究。氢能是一种重要的清洁能源，有机化合物大多含有丰富的氢原子，因此，开发有机化合物制氢的方法对清洁能源的开发具有重要的意义。目前，从有机化合物制氢的实例较少，而且，一些低碳醇和烷烃经高温制氢后，碳原子以CO₂（温室气体）的形式排放。这项研究的目的就是要发现和发展不同背景的各种有机合成和制氢同时进行的反应。他们认为，如果能够得到一种有效的催化剂，可将两种含氢官能团F₁-H和F₂-H的氢攫取，并复分解成H-H和F₁-F₂，那么“在制氢中实现有机合成”的设想就能实现。C-H键官能化反应在近十年来取得了重大的进展，但大多需要强氧化剂或氢接受体的帮助，或者其C-H键的偶联体（coupling partner）需要预官能化。如果C-H键和X (X: O, N, S, P)-H键能够实现复分解形成C-X和H-H键，无氧化剂、无氢受体的C-H键官能化就能实现。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：获得有效的催化剂是最大挑战。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该研究成果可用于制氢和药物合成，特别有利于工业化医药、精细化工产品的合成。