全新的含氮共轭杂环骨架：吡啶并[1,2-α]氮杂䓬

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

氮原子在桥头位置的吡啶化合物是一类结构独特的含氮杂环。吡啶并共轭五元环（中氮茚I）及吡啶并共轭六元环（喹嗪盐II）作为其中两类经典的芳香骨架广泛存在于生物活性分子及功能材料中，其合成研究已取得了丰硕的成果。然而，与之密切相关的吡啶并共轭七元环（吡啶并[1,2-α]氮杂䓬III）的合成却至今尚未报道。该体系固有的反芳香性及不稳定性被认为是导致该类化合物缺失的重要原因（图1）。

图1. 骨架I、II、III的NICS值（a）及ACID分析（b）。

最近，厦门大学的夏海平-张弘研究团队通过吡啶配位的钌卡宾化合物与炔烃的[2+2]环加成反应，采取金属配位稳定的策略，首次实现了吡啶并[1,2-α]氮杂䓬骨架的合成。如图2a所示，钌卡宾化合物1与环丙烷乙炔反应，可获得钌配位稳定的吡啶并氮杂䓬化合物2。X射线晶体衍射表征（图2b）表明，吡啶并氮杂卓骨架以η⁵形式配位在钌中心，其结构倾向于共振式2A。当采用环丁烷乙炔时，相关反应生成了吡啶并共轭六元环产物——喹嗪盐5a（图2c）。其他烷基炔烃如环戊烷乙炔、环己烷乙炔、1,3-丁二炔及1-己炔均生成相应的喹嗪盐化合物。机理研究及DFT计算表明，生成喹嗪盐的反应中存在一个含有环外双键结构的中间体。由于含环外双键结构的三元环的张力远大于相应四元环的张力（图2d），导致相应中间体在能量上出现较大的差别，从而使反应生成不同产物。

图2.（a）吡啶并[1,2-α]氮杂䓬钌配合物2的合成；（b）2的X射线单晶结构；（c）炔烃不同，产物不同；（d）含有环外双键结构的三元环及四元环骨架的张力。

这一成果近期发表在Chemical Communications上。研究工作在张弘副教授的指导下完成，第一作者是厦门大学的博士后周小茜，博士生黄凡平及唐淳分别协助完成了部分实验及理论计算工作。夏海平教授对研究工作给予了大力支持，研究工作得到国家自然科学基金项目（21572185）、重点项目（21332002）以及厦门大学校长基金（20720150046）的资助。

该论文作者为：Xiaoxi Zhou, Fanping Huang, Chun Tang, Qingde Zhuo, Zhixin Chen, Hong Zhang and Haiping Xia

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A missing member of conjugated N-heterocycles: Realizing pyrido[1,2-α]azepine by reacting ruthenium alkenylcarbene complex with alkyne

Chem. Commun., 2018, 54, 4009, DOI: 10.1039/C8CC00758F

张弘简介

张弘，厦门大学化学化工学院副教授，博士生导师；2007年于厦门大学获得博士学位，导师夏海平教授；2007年起就职于厦门大学，2011年晋升为副教授，2012年至2013年在香港科技大学林振阳教授课题组进行访问研究工作；已发表通讯/第一作者SCI论文三十余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem., Int. Ed.、Chem. Sci. 等高影响力的专业期刊论文，并参与撰写英文专著一部，研究论文曾被C&E News、Noteworthy Chemistry等专题评述。张弘的研究领域包括：（1）经典有机反应在金属杂环体系的拓展研究；（2）过渡金属杂环的合成及反应化学的研究。

夏海平

http://www.x-mol.com/university/faculty/14047

张弘

http://www.x-mol.com/university/faculty/14137

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：新型杂环骨架的构筑一直是有机合成领域的重要研究方向之一。本课题组于2013年报道了吡啶配位的钌卡宾1可与炔酯、炔酮反应合成中氮茚（I）类化合物，然而在该反应中，炔基碳原子并未参与环化。在前期工作的基础上，我们设想能否通过特定的条件，使一个或两个炔基碳原子参与到环骨架的构筑中，进而由1来构筑喹嗪盐（II）及吡啶并[1,2-α]并氮杂䓬（III）等其他骨架类型。此外，通过文献调研，我们发现III这一基本骨架类型的合成研究几乎为空白，更激发了我们对其合成及性质探究的兴趣。理论计算分析表明，骨架III具有反芳香性，而对于反芳香及高活性物种的稳定化研究也是本课题组的核心研究主题之一，前期的研究积累为本研究的顺利开展奠定了基础。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：实验过程中，我们发现炔烃取代基结构的改变（从环丙烷变为环丁烷）导致截然不同的反应产物。为了深入探索这一实验现象，我们采取不同的反应底物对可能的反应路径进行实验验证，并通过DFT计算比较反应路径中可能的相关中间体及关键步骤中过渡态的能量，系统分析了炔基取代基的电子及位阻效应对反应的影响，最终提出了合理的反应机理并很好地解释了这一实验现象。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：作为吡啶并环中的重要一员，吡啶并[1,2-α]氮杂䓬的合成一直未取得突破。本研究通过理论计算阐明了吡啶并[1,2-α]氮杂䓬不稳定的原因，并通过金属配位稳定的方法首次实现了吡啶并[1,2-α]氮杂䓬骨架的合成，为该骨架的后续研究垫定了基础。同时，本研究所采用的金属卡宾与炔烃的[2+2]环加成反应构筑氮杂环的策略也为其他类型氮杂环骨架的合成提供了新的思路。