深圳大学黄鹏教授团队在葡萄糖氧化酶用于癌症协同治疗方面取得系列重要进展

葡萄糖氧化酶（GOx）可以专一、高效地催化葡萄糖氧化产生葡萄糖酸和过氧化氢（H₂O₂）。利用GOx选择性消耗肿瘤内的葡萄糖可以切断肿瘤的能量供给，从而实现饥饿治疗；将GOx介导的饥饿疗法与其他治疗手段相结合，发展多模式协同治疗可以为癌症治疗提供新的解决方案和思路。

从2015年起，深圳大学黄鹏教授（点击查看介绍）团队致力于基于GOx的癌症协同治疗研究。该团队利用空心介孔有机硅纳米颗粒（HMON）装载GOx和精氨酸（L-Arg），首次实现了基于GOx的活体肿瘤饥饿治疗，并通过产生的H₂O₂将L-Arg氧化产生NO气体，实现了肿瘤饥饿/气体的高效协同治疗（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1229-1233, VIP paper, 封面文章，1% ESI高被引论文）。随后，该团队在国际上提出“癌症多模式协同治疗（Multimodal Synergistic Cancer Therapy）”的概念，协同治疗不是多种治疗方式的简单叠加，而是通过每种治疗方式之间的相互作用产生1+1>2的加成效果（Chem. Rev., 2017, 117, 13566-13638，0.1% ESI热点论文）。

2018年，该团队系统地总结了GOx催化反应在癌症诊断和治疗方面的研究进展，并讨论了GOx在生物医用领域所面临的挑战和发展机遇（Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 6454-6472，1% ESI高被引论文）。到目前为止，该团队发展了多种可降解材料用于实现肿瘤微环境（pH和H₂O₂）响应的药物递送。例如GOx修饰的银纳米立方体（AgNC-GOx），利用GOx催化葡萄糖氧化产生H₂O₂，及H₂O₂催化AgNC氧化降解产生Ag⁺的连锁反应，实现肿瘤饥饿/金属离子协同治疗（Mater. Horiz., 2019, 6, 169-175）。GOx催化反应是一个耗氧过程，为了改善肿瘤的乏氧并提高GOx催化反应效率，该团队设计了一种新型的自供氧/高热促进肿饥饿疗法。采用黑色素为模板剂制备MnO₂纳米片，随后负载GOx，构建MNS-GOx诊疗剂。该诊疗剂同时具有光热和催化分解H₂O₂的特点，可以实现肿瘤微环境响应的降解以及光声/磁共振（MRI）双模态成像功能，示踪治疗过程（Theranostics, 2020, 10, 1544-1554）。2019年，该团队受邀，针对基于GOx催化反应的饥饿治疗与化疗、气体治疗、光动力治疗、光热治疗、金属离子治疗、化学动力学治疗等联合用于癌症多模式协同治疗方面的研究进行了系统地总结，并详细讨论了其协同机理（Adv. Mater., 2019, 31, 1808325）。

图1 GOx-MnCaP-DOX治疗和成像的过程示意图（ACS Nano, 2019, 13, 13985−13994）

然而GOx在体内稳定性差，容易被降解，并且材料复杂的制备过程难以实现临床转化。自然界中的生物体可以利用生物大分子调控生成无机矿物，例如骨骼中的磷酸钙（CaP）。受此启发，最近，该团队采用GOx为模板，在DMEM培养基中原位矿化合成锰掺杂磷酸钙（MnCaP）纳米颗粒，并通过负载药物阿霉素（DOX），构建一种兼具生物可降解性和肿瘤微环境酸响应性的纳米药物GOx-MnCaP-DOX，用于实现肿瘤MRI示踪的高效协同治疗（图1）。如图所示，该纳米药物可以响应肿瘤微酸环境快速释放出GOx、Mn²⁺及DOX，利用GOx催化葡萄糖氧化产生大量H₂O₂，随后产生的H₂O₂与Mn²⁺发生类芬顿反应转化为毒性更强的羟基自由基（•OH）杀伤肿瘤细，通过GOx与Mn²⁺之间的级联反应可以显著提高治疗效果。与此同时，DOX则通过化疗手段进一步杀伤肿瘤细胞，而释放出来的Mn²⁺具有顺磁性，可实现MRI诊断成像。通过将值得一提的是，材料降解产物Ca²⁺、PO₄^3-均可参与人体正常代谢，Mn²⁺为人体必需微量元素，而GOx在体内会降解成多肽等，因此材料具有很好的生物安全性，具有潜在的临床转应用价值。相关成果发表于ACS Nano 杂志。

以上研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目、霍英东高校教师教育基金、深圳市学科布局等项目的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Biodegradable Manganese-Doped Calcium Phosphate Nanotheranostics for Traceable Cascade Reaction-Enhanced Anti-Tumor Therapy

Lian-Hua Fu, Yan-Ru Hu, Chao Qi, Ting He, Shanshan Jiang, Chao Jiang, Jin He, Junle Qu, Jing Lin, Peng Huang*

ACS Nano, 2019, 13, 13985-13994, DOI: 10.1021/acsnano.9b05836

导师介绍

黄鹏，博士，深圳大学特聘教授，博士生导师。担任深圳大学医学部主任助理，马歇尔生物医学工程实验室执行主任，医学部生物医学工程学院分子影像系主任。担任中国抗癌协会纳米肿瘤学青年委员会副主任。担任Nature Nanotechnology、Nature Communications、JACS、AM、AFM、ACS Nano、Nano Letters等五十多种国际顶级期刊审稿人。主要从事分子影像学和纳米医学方面的研究，迄今共发表SCI论文170余篇，回国后发表SCI论文80余篇，其中第一/通讯作者67篇（IF> 10的38篇），包括1篇Nature Biomedical Engineering（Nature子刊），多篇被Nature Photonics、Science Translational Medicine、Nature Reviews Nephrology等选为研究亮点进行专题评论，16篇入选封面文章，10篇入选1%ESI高被引论文。论文总引用超过11000次，H-index为58。曾获第二届“中国肿瘤青年科学家奖”（2018年）；深圳市青年科技奖（2018年）；霍英东青年教师基金（2017年）；国家特聘专家（2017年）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/21364

相关文章链接：

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b05836

https://www.thno.org/v10p1544.htm

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201808325

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2018/mh/c8mh00908b

https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2018/cs/c7cs00891k

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.7b00258