李闯创、叶文才等课题组合作完成若干间苯三酚类复杂活性天然产物的首次全合成

近日，南方科技大学的李闯创（点击查看介绍）课题组与暨南大学的叶文才（点击查看介绍）、王磊（点击查看介绍）课题组等合作，在具有复杂多环、多甲基间苯三酚类活性天然产物全合成的研究中取得重要进展，发展了一条高效简洁的合成新策略，只需5-7步即可完成挑战性较大、具有优良抗菌活性的天然产物Myrtucommuacetalone，Myrtucommuacetalone B和Callistrilones A、C、D、E的国际上首次不对称全合成。相关成果发表于Chemical Science 期刊。

天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源，也是生物医学研究的重要工具分子。目前，大约60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物。但由于天然产物的来源十分有限，以至于很难满足各种研究的需要。因此，开展活性天然产物的全合成研究不仅对我国中药现代化的深入开展至关重要，而且对我国创新药物的实践具有重要的战略意义。

间苯三酚类家族天然产物Myrtucommuacetalone、Myrtucommuacetalone B和Callistrilones A、C、D、E从桃金娘科和藤黄科植物中分离得到（代表性的分子如下图所示），具有优秀的抗菌、抗肿瘤、抗氧化等活性，如化合物Callistrilone A具有抑制革兰氏阳性菌的活性(MIC 16-32 μg/mL)。上述6种天然产物全合成的难度十分大，如何立体选择性、区域选择性以及高对映选择性地合成多环体系具有很大的合成挑战性。由于这些多甲基间苯三酚类家族天然产物来源十分有限，难以满足不同的研究需要。为此，开发一条高效简洁的合成方案对上述天然产物进行抗菌活性测试，并通过结构修饰合成其类似物，寻找高效低毒的、具有自主知识产权的药物先导化合物将具有非常重要的学术与社会意义，同时也蕴藏着巨大的商机。

作者开发了一条高效简洁的合成新策略，由廉价、商业可得的原料出发，利用新开发的高对映选择性傅克类型的迈克尔加成反应，快速构建具有较大合成挑战性的间苯三酚二聚体。在此基础上，他们利用新开发的迈克尔缩酮串联增环反应，立体选择性、区域选择性地合成了6/6桥环和6/5并环笼状三元环核心骨架，只需7步即可首次完成Myrtucommuacetalone和Myrtucommuacetalone B的不对称全合成，对映选择性大于99%，总产率高达31.0%，并确定了Myrtucommuacetalone的绝对构型。此外，他们利用氧化[3+2]环化反应，立体选择性、区域选择性地合成了6-5-6三环核心骨架，只需5-6步，即可首次完成Callistrilones A、C、D、E的不对称全合成，对映选择性大于99%，总产率高达12.7-24.9%。以上分子的合成都没有使用任何保护基修饰。此外，该课题组对上述不对称合成的6种天然产物进行了抗菌活性实验，发现化合物Callistrilone E对耐药型的革兰氏阳性菌（如MRSA、VISA和VRE）的抑制作用（0.25-2 μg/mL）强于万古霉素（2-8 μg/mL），具有成为新一代高效低毒抗菌药物的潜力，相关工作已申请专利。以上研究为后续开展拥有自主知识产权的抗菌创新药物进一步的药物学研究奠定了基础。

南方科技大学与暨南大学联合培养的博士生程民井为该论文的第一作者，博士生曹佳青、胡利军与胡亚剑，研究生钟李平，博士后侯宝龙等也做出了重要的贡献，上述天然产物的全合成研究由李闯创课题组完成，天然产物的分离研究由暨南大学的叶文才、王磊课题组完成。李闯创、叶文才、王磊为共同通讯作者。该研究得到国家基金委、国家“万人计划”、广东省百千万工程领军人才计划、深圳科创委等的支持。

该论文作者为：Min-Jing Cheng, Jia-Qing Cao, Xin-Yi Yang, Li-Ping Zhong, Li-Jun Hu, Xi Lu, Bao-Long Hou, Ya-Jian Hu, Ying Wang, Xue-Fu You, Lei Wang, Wen-Cai Ye, Chuang-Chuang Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic asymmetric total syntheses of myrtucommuacetalone, myrtucommuacetalone B, and callistrilones A, C, D and E

Chem. Sci., 2018, 9, 1488, DOI: 10.1039/C7SC04672C

导师介绍

叶文才

http://www.x-mol.com/university/faculty/27115

王磊

http://www.x-mol.com/university/faculty/27140

李闯创

http://www.x-mol.com/university/faculty/49512

课题组主页

http://li.chem.sustc.edu.cn/