JACS：Divergolide I的全合成

Divergolides和hygrocins是安沙霉素（ansamycin）家族重要的组成部分，其结构多样，并具有独特的生物活性。目前多种不同的家族化合物如divergolide I（1）、C（2）、E（3）、D（4）和hygrocin G（5）、B（6）、F（7）等均已成功分离。从生源合成的角度看，divergolides可认为是从同一种前体proto-divergolide（8）转化得到，8中的19元大环的内酯及内酰胺可通过戊烯二酸结构衍生化得到。攫取8中酸性最强的氢，对萘醌1,4-加成后氧化可以形成azepinones 1和2（path a）。需要指出的是，这些分子不仅是C4''-非对映异构体，也是1,2-酰基迁移的构型异构体。8去质子化后发生分子内的1,2-加成可产生吡咯烷酮3和4（path b）。同样地，内酯单元可以在两种异构体之间相互转换。Hygrocins与divergolides具有相同的环系结构，但具有不同的扩展单元，前者是甲基修饰的侧链，后者则是异丁烯基。

图1. divergolides及其生源合成与相关结构hygrocins。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

与经典的ansamycins相比，hygrocins与divergolides具有额外的杂环、内酯及高度张力的ansa 链结构，并表现出独特的生物活性，由此引起人们对生源合成研究的密切关注。此外，这一系列的分子是从假定的前体proto-divergolide（8）出发自发无选择性地合成，还是需要在特定酶的催化下选择性地合成特定的结构仍旧未知。基于对此类问题的浓厚兴趣，德国慕尼黑大学的Dirk Trauner教授（点击查看介绍）课题组对hygrocins与divergolides家族化合物的仿生合成进行研究，并从8出发，完成了divergolide I（1）的选择性合成，该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

根据以上的分析，作者考虑首先完成proto-divergolide（8）或相应保护基修饰前体的合成。然而，8中的内酰胺、内酯通过活性较高的戊烯二酸连接，合成过程十分具有挑战性。作者对合成路线反复尝试后，成功设计了如下方法：8可以分解为四部分，包括萘醌（11）、戊烯二酸（12）以及具有复杂立体化学结构的ansa 链（13和14）。线型大环内酰胺的前体可以通过烯烃复分解、芳基锂对醛加成，随后发生烯丙醇的酯化得到，环化后可以得到19元大环的内酯10，10经过进一步的仿生环缩合便得到1。

图2. Divergolide I前体proto-divergolide（8）的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们设计的具体合成步骤如下：利用商品化的酸酐15与烯丙醇酯交换得到酯12。萘醌16可以按照已知的方法合成，经还原、Boc保护基修饰得到11。SEM保护的烯丙醇17攫氢后，作者先后加入(+)-Ipc₂BOMe和prenal，能以高对映选择性得到烯丙醇18，随后PMB保护基修饰、脱硅化可生成烯丙醇13。13可作为合适的底物顺利发生烯烃复分解反应。他们利用Szabό法可将顺式的戊-2-烯醇19转化为烯丙基硅烷20，20在Lewis酸的促进下对手性的丙烯酸噁唑啉酮21加成，以良好的产率得到烯烃14。

图3. 萘醌（11）、戊烯二酸（12）、(S,S)-二醇（13）以及烯烃（14）的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

完成13和14的合成后，作者大量考察烯烃复分解的最佳条件，选用Hoveyda-Grubbs第二代催化剂高效实现了13与14的交叉复分解，以高产率得到反式烯烃产物22。随后22经过噁唑啉酮裂解、烯丙醇Boc保护基修饰、Fukuyama还原硫代酯得到醛23。23接受芳基锂试剂11的亲核进攻形成醇24。24经一步简单的Dess-Martin氧化得到酮25，加热条件下消除Boc保护基，并对游离氨基进行选择性再保护得到醇26，酯化得到27。27在Pd催化下消除氨基和羧基的保护基。随后作者选取Mukaiyama盐实现了大环内酰胺化过程，成功构建了内酯10。10经CAN以及DBU处理，能以92%的产率得到azepinone（30）。Azepinone（30）作为唯一的产物具有C4''四级碳手性中心。30消除PMB和MOM保护基便得到最终产物Divergolide I（1）。

图4. Divergolide I（1）的全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Dirk Trauner教授完成了divergolide家族安沙霉素Divergolide I（1）的首次全合成。合成非常高效，线型步骤最长19步，最终高选择性地得到目标天然产物1，并没有观察到2、3或4的生成。缩环过程中没有观察到1,2-加成反应发生，消除PMB保护基时也没有观察到1,2-酰基迁移过程。作者由此提出其他divergolides是否可以从proto-divergolide（8）的阻转异构体出发来合成，环化前发生1,2-酰基迁移和戊烯二酸异构化是否会带来不同的区域及立体化学选择性等问题，未来将对此展开进一步的研究，继续探索该家族其他分子的合成。

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Selective Synthesis of Divergolide I

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.7b13092

导师介绍

Dirk Trauner

http://www.x-mol.com/university/faculty/4057