降冰片烯介导Pd催化三组分的串联环化高效构建稠合芳香烃

内炔是过渡金属催化环化反应构建稠合芳香烃（PAHs）的重要合成子。2017年，日本名古屋大学的Hideto Ito教授以内炔、双苯并噻咯或双苯并锗杂环戊二烯为原料，发展了一种新颖的π体系拓展环化策略。其中双芳基单元需要预活化与过渡金属作用，进而发生炔烃的碳金属化得到稠环产物。合成过程涉及Suzuki偶联、C-H键芳基化等多步反应。另一种方法是在内炔的参与下发生卤代芳香烃的同源二聚得到目标产物，但反应过程往往会面临着区域选择性的问题，产生多种异构体。除此之外，双芳基结构可通过Pd催化内炔、卤代芳香烃以及原位生成的苯炔发生三组分反应来构建，但合成中不可避免地会发生1,4-Pd迁移、炔烃以及苯炔的碳钯化。因此，以上方法通常需要使用对称的前体参与反应，避免产生区域异构体混合物，且不适用于杂芳香烃底物，由此限制了稠合杂芳香烃分子在光电材料中的应用。

香港中文大学的邝福儿（Fuk Yee Kwong）教授、傅伟聪（Wai Chung Fu）博士等人基于以往在催化反应研究中的经验，设想通过降冰片烯（NBE）介导钯催化的串联反应设计内炔参与PAHs的构建。最近，他们报道了内炔、碘代芳香烃以及2-卤代芳基羧酸参与的三组分一锅法串联环化反应，高效构建了结构多样、甚至嵌入杂芳香烃的PAH结构。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为赵庆阳（Qingyang Zhao）博士。

图1. 内炔参与芳香π体系拓展的环化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者对该反应过程的设计如下：碘代芳香烃对Pd(0)氧化加成，随后发生NBE的碳钯化以及邻位C-H键的协同金属化-去质子化（CMD）形成富电子的芳基降冰片基钯杂五元环中间体ANP。在羧基导向基团的参与下，2-卤代芳香羧酸对ANP氧化加成形成Pd(IV)中间体A，随后还原消除、分子内脱羧形成中间体B，B发生β-C消除NBE形成钯杂五元环物种C，再发生炔烃插入、还原消除得到最终产物和Pd(0)催化剂。然而，该过程也面临着几方面挑战：（1）碘代芳香烃的自偶联；（2）NBE和炔烃之间发生竞争碳钯化；（3）反应的区域选择性。

图2. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于以上思路和反应条件的筛选，作者实现了芳香π体系拓展的环化过程，最佳反应条件为Pd(OAc)₂ (10 mol %)、P(2-MeC₆H₄)₃ (25 mol%)、2 (0.2 mmol)、3 (0.4 mmol)、1 (0.3 mmol)、降冰片烯 (0.6 mmol)、K₂CO₃(0.6 mmol)、DMF (0.1 M)，体系在130 ℃的条件下反应20 h。在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，首先研究不同碘代芳香烃2和2-溴代芳基羧酸3对反应结果的影响。研究发现，不同取代基修饰的碘代芳香烃和2-溴代芳基羧酸都具有良好的反应性，反应产率高、非对映选择性好。在药物化学中具有广泛应用的含氟基团如CF₃、OCF₃、F都可以很好地兼容。值得一提的是，4v可以通过相应的2-氯代芳基羧酸合成，产物的结构通过X射线单晶衍射加以确认。

图3. 碘代芳香烃和2-溴代芳基羧酸的底物适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者还对内炔的底物适用性进行了考察。不同吸电子及给电子取代基修饰的炔烃都能顺利地参与反应，能以52-81%的产率得到目标产物（4aa-4ag）。不对称的烷基芳基乙炔参与反应也具有良好的区域选择性（91:9 ~ 95:5），得到的异构体可通过色谱分离纯化。

图4. 内炔的底物适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在PAHs中引入杂原子可以改变其溶解性、电子结构、半导体和光电特性。因此，作者尝试通过该方法学在PAHs中引入杂芳香烃骨架。多种杂芳香烃如吡啶、噻吩、喹啉都能顺利地引入PAHs中。为了进一步证明该方法的实用性，作者还对氯原子修饰的产物4ag进行Suzuki偶联反应衍生化，高效地引入芳基基团。此外，产物4ad使用DDQ作为氧化剂，经过一步简单的氧化可以形成空间平面扭曲的PAHs 6。

图5. 产物的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

邝福儿教授团队发展了NBE介导Pd催化内炔、碘代芳香烃和2-卤代芳香羧酸的三组分一锅法串联环化反应，高效构建了PAHs结构。反应的产率高、官能团兼容性好，含有杂芳香烃如吡啶、噻吩、喹啉等的PAHs也能顺利地合成。此外，作者还对产物进行了衍生化，证实了该方法的实用性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Regioselective Aromatic Extension of Internal Alkynes through a Norbornene-Controlled Reaction Sequence

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201713207