2-氧吲哚的酶催化合成

2-氧吲哚结构作为重要的药效基团存在于多种生物活性天然产物中，如抗肿瘤、HIV、疟疾、结核菌、氧化以及某些酶的抑制活性，用作酶抑制剂、神经保护剂、孕酮受体激动剂、抗癌药物、降血压药物等。含有该结构基团的化合物通常具有独特的生物活性，因而得到合成化学家的广泛研究，并获得一系列有价值的药物先导化合物或者临床药物，如舒尼替尼、NITD609、SM-130686和SAR405838等。

2-氧吲哚结构单元的化学合成方法很多，主要以靛红或其类似物为起始单元，通过一系列的化学反应转化而来，但是生物合成方法的研究很少，只有最近报道了两种生物合成的方法。一种是以黄素（FAD）为辅因子的单加氧酶催化氧化的方法，另一种是以血红素为辅因子的P450单加氧酶催化氧化的方法。这两种酶只能催化结构复杂的天然产物生物合成中间体，不能催化简单的吲哚衍生物发生氧化，合成相应的2-氧吲哚结构。上海交通大学的林双君教授（点击查看介绍）课题组于近期发现了一种以血红素为辅因子的色氨酸2,3-双加氧酶MarE，它可以催化一系列3-取代吲哚发生单加氧反应，生成2-氧吲哚结构，为2-氧吲哚的生物合成提供了有益的补充。

传统的色氨酸2,3-双加氧酶催化是将氧气分子的两个氧原子连续引入底物中，并伴随碳-碳键的断裂反应生成N-甲酰基犬尿酸，这是色氨酸代谢的第一步，也是速率控制步骤。林双君教授课题组发现的色氨酸2,3-双加氧酶MarE只将一个氧原子引入底物中，形成2-氧吲哚结构。该研究通过系统的体内遗传学和体外生物化学实验，确证了色氨酸2,3-双加氧酶MarE参与2-氧吲哚结构的形成；还通过一系列同位素标记实验推断该结构形成的化学机理；并通过序列对比、进化分析、蛋白特征鉴定等手段，证实MarE代表一类特殊的血红素依赖的色氨酸2,3-双加氧酶进化分支。同时，他们还发现MarE具有良好的底物适用性以及通过结构改造优化酶催化效率、开发为制备2-氧吲哚类化学品工具酶的潜力。

这一成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的第一作者是上海交通大学的博士生张玉阳。

该论文作者为：Yuyang Zhang, Yi Zou, Nelson L. Brock, Tingting Huang, Yingxia Lan, Xiaozheng Wang, Zixin Deng, Yi Tang and Shuangjun Lin

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Characterization of 2-Oxindole Forming Heme Enzyme MarE, Expanding the Functional Diversity of the Tryptophan Dioxygenase Superfamily

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11887, DOI: 10.1021/jacs.7b05517

导师介绍

林双君

http://www.x-mol.com/university/faculty/48487