帅哥化学家Engle组JACS：Pd催化烯烃的碳硼化和胺硼化反应

有机硼化合物可参与一系列形成C-C键和C-X键的反应，是有机合成中重要的合成子，同时在材料加工及药物研发中具有广泛的应用。因此，高效地制备有机硼化合物一直以来都备受关注。目前常用的方法包括过渡金属催化卤代烃的硼化、不饱和C=C键的硼氢化以及C-H键的氧化硼化等。与这些方法相比，烯烃双官能化引入含硼基团不仅可增加分子的复杂程度，而且能同时引入两个相邻的立体中心，因而引起人们极大的兴趣。Morken、Miura、Nakao、Brown等人在硼化1,2-双官能化反应的研究中做出了突出的贡献。然而，目前大多数报道的烯烃碳硼化和胺硼化反应是通过铜-硼中间体经顺式1,2-迁移插入C=C双键完成的，而通过Pd催化烯烃的反式碳硼化和胺硼化反应至今还没有实现。

美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Keary Engle教授课题组一直致力于研究导向基团参与的Pd催化烯烃的双官能化反应。他们利用亲核钯化的策略，成功实现了分子间的烯烃1,2-双碳官能化和碳胺化反应。反应中形成鳌合稳定的亲核Pd杂五元环状中间体，随后与碳亲电试剂通过Pd(II)/Pd(IV)催化过程完成烯烃的双官能化。为此他们想到是否可以利用亲核钯化的Wacker型中间体与亲核硼源发生转金属化来实现烯烃的硼化双官能化。最近，他们以8-氨基喹啉作为导向基团，发展了Pd催化非共轭烯烃与一系列碳、氮亲核试剂的硼化1,2-双官能化。反应中经历亲核Pd杂五元或六元环状中间体，B₂pin₂作为亲核硼源与鳌合稳定的烯丙基Pd(II)中间体发生转金属化，最终分别实现了3-丁烯酸和4-戊烯酸衍生物的β,γ-及γ,δ-双官能化。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者为博士生Zhen Liu。需要指出的是，与过去报道的1,2-双碳官能化和碳胺化反应不同，该反应中碳硼化与胺硼化经由Pd(II)/Pd(0)的循环。

图1. 研究背景和设计思路。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

可能大家对Keary Engle教授还不太熟悉，这里简单介绍一下。Keary Engle现年31岁，在TRSI任助理教授。他于2007年本科毕业于密歇根大学，2013年获得TSRI的化学博士学位和牛津大学的生物化学博士学位。值得一提的是，Engle在TSRI的导师正是大家熟悉的著名化学家余金权教授（合影见文末）。在加州理工学院进行了2年博士后研究之后，他加入TSRI开始独立研究工作，至今已经发表了9篇JACS。Engle课题组的研究方向包括通过催化等手段将廉价易得的简单有机化合物转化成高价值化合物，例如药物。Keary Engle从大学开始就是各种奖项的常客，研究工作也受到了业内的关注，他在2015-2016年入选了汤森路透的“高被引科学家”。最近一次获得比较重要的奖项是在2017年8月，他拿到了美国国立卫生研究院（NIH）的“Outstanding Investigator Award”（R35 grant），5年资助金额为125万美元。^[1-2] 同年他还获得了TRSI“年度好导师（Outstanding Mentor）”的称号，^[3] 这个奖项虽然不算什么大奖，但对于学生们来说可能比较重要。

Keary Engle教授（上次是哪位读者要看帅哥化学家的？上图收好了啊）。图片来源：TSRI

言归正传。基于以上设计以及反应条件的筛选，Engle课题组选择8-氨基喹啉作为导向基团，修饰的3-丁烯酸衍生物作为底物，N-甲基吲哚、吲哚、氰基乙酸乙酯等作为碳源亲核试剂，B₂pin₂作为硼源，KF作为碱，O₂和催化量的1,4-苯醌（BQ）作为氧化剂，烯烃的碳硼化反应可以顺利地进行。不同取代基修饰烯烃C=C双键的3-丁烯酸衍生物、碳亲核试剂均可以较好地适用于该反应，具有良好的产率和非对映选择性。

图2. 3-丁烯酸衍生物碳硼化的底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

除了碳亲核试剂，作者还研究利用氮亲核试剂实现烯烃胺硼化的反应情况。反应后产物经H₂O₂氧化能成功地完成烯烃的1,2-羟胺化反应。不同的氮亲核试剂，如酰亚胺、羟肟酸等都能顺利地参与反应。

图3. 3-丁烯酸衍生物胺硼化的底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

与3-丁烯酸衍生物相比，4-戊烯酸衍生物的双官能化更具有挑战性。反应中形成不同的Pd杂中间体，前者形成的是Pd杂五元环物种，后者则形成Pd杂六元环物种。Pd杂六元环中间体易于发生β-H消除十分不稳定。然而，作者非常幸运地发现，利用该体系发展的碳硼化和胺硼化反应可以拓展到4-戊烯酸衍生物参与的反应。作者推测Pd杂六元环物种形成后与硼亲核试剂发生转金属化十分迅速，远快于β-H消除的过程，反应因而顺利进行。

图4. 4-戊烯酸衍生物碳硼化与胺硼化的底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该方法的实用性，作者还进行了摩尔量级反应规模扩大的实验，以理想的收率得到目标产物。

图5. 摩尔量级反应规模扩大的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后作者对胺硼化产物进行了多种衍生化研究。硼官能团可以转化为OH、Cl、F等其他基团；氮官能团以及硼官能团都可以进一步发生水解，硼官能团还可以顺利地转化为三氟硼酸盐基团。

图6. 产物的衍生化研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者对该反应提出如下可能的机理。在导向基团8-氨基喹啉的辅助下，Pd催化剂与烯烃配位，随后发生亲核钯化形成五元或六元环中间体。该物种与硼亲核试剂发生转金属化、还原消除，形成最终产物和Pd(0)物种，Pd(0)中间体经氧化剂氧化重生Pd(II)催化剂。

图7. 反应可能的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Keary Engle教授发展了以8-氨基喹啉作为导向基团，Pd催化剂作用下非共轭烯烃的区域选择性碳硼化和胺硼化反应。反应以B₂pin₂作为硼亲核试剂，对一系列碳及氮亲核试剂均具有良好的适用性，3-丁烯酸和4-戊烯酸衍生物都可以用作理想的底物顺利参与反应。该工作首次实现了Pd(II)催化烯烃的硼酸双官能化。此外，作者还对产物进行了多种衍生化，由此证明反应的实用性。他们将继续对反应的机理进行深入研究，以期进一步拓展烯烃底物的适用范围。

余金权教授（左）和Keary Engle教授（右）。图片来源：Yu Lab / TSRI

PS：据说上图中Engle手里的饮料是白酒……中国的高度数白酒……

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Catalytic Carbo- and Aminoboration of Alkenyl Carbonyl Compounds via Five- and Six-Membered Palladacycles

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b00881

参考资料：

1. https://www.scripps.edu/news/press/2017/20170815Engle.html

2. https://englelab.com/

3. https://www.scripps.edu/newsandviews/e_20171018/Engle.html