α-环匹阿尼酸(α-cyclopiazonic acid, α-CPA, 1)是一种含有异戊二烯基结构的吲哚类生物碱,该类代谢产物可由Penicillium commune、P. griseofulvum 以及P. camemberti 等一系列青霉菌产生,对肌肉再吸收Ca2+具有潜在的抑制活性。除此之外,产生α-CPA的真菌在奶酪、肉类以及其他加工食品中也具有广泛的应用。除了α-CPA,与其结构相关的其他天然产物也得以鉴定和表征,如异-α-环匹阿尼酸(2)、α-环匹阿尼亚胺(3)、speradines A-D、aspergillines A-E等,所有的分子均包含3-乙酰基特拉姆酸结构单元。
图1. α-CPA及其相关天然产物和α-CPA的生物合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
α-CPA可以从L-色氨酸出发通过生物合成的途径进行合成。到目前为止,共有四项工作报道了α-CPA的全合成研究,这些合成方法具有相同的构建特拉姆酸单元的策略,通过Dieckmann缩合反应形成C6-C7键。Alan Kozikowski和Mitsutaka Natsume课题组分别报道了分步构建C环和D环的合成方法,但反应的非对映选择性比较差。David Knight教授发展了阳离子型串联反应的策略,非环前体9可以高立体选择性地转化为吲哚9。相比之下,Jürgen Scherkenbeck教授使用相同的底物在不同的条件下仅得到了1:1比例非对映选择性的混合物。最近,英国布里斯托大学的Varinder Aggarwal教授(点击查看介绍)受到生物合成方法的启发,以九步线性步骤,发展了一种汇聚式对映选择性合成α-CPA及其相关天然产物的方法。合成中包括亚胺与手性硫叶立德的对映选择性吖丙啶化、吖丙啶与烯烃的[3+2]环加成、串联的插羰内酰胺化/溴异噁唑N-O键断裂构建乙酰基特拉姆酸结构等关键反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
作者对α-CPA进行逆合成分析,吖丙啶中间体13可以作为两性离子中间体12的前体与烯烃进行[3+2]环加成反应构建C环和D环,中间体13可以由简单的合成砌块14和15通过不对称的硫叶立德策略来构建。此外,异噁唑可作为1,3-双羰基结构供体与硫叶立德作用。
图2. 以往合成α-CPA的方法及本文工作的逆合成分析。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先合成亚胺结构单元14。从商品化的溴代吲哚甲醛16出发,16与烯丙基硼酸酯在Pd催化剂的作用下发生Suzuki偶联,随后进行氮原子的Ts保护基修饰,以两步91%的总收率得到偶联产物17,17接着与2-甲基-2-丁烯发生烯烃复分解反应得到中间体18,18与NsNH2发生脱水缩合,以80%的产率转化为最终的吲哚亚胺中间体14。作者曾尝试通过一步反应,以16的异戊烯基化得到18,然而考察了许多反应条件均没有取得成功,仅得到醇产物19。硫鎓盐15a-b可通过已知的醇21与Tf2O混合,进一步与硫醚作用两步反应得到,其中15a是非手性的,而15b是手性的。
图3. 吲哚和异噁唑单元的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先使用非手性的硫鎓盐15a考察合成路线的可行性。15a与吲哚亚胺14在碳酸铯存在的条件下反应,以72%的产率、9:1的反式/顺式构型比例得到吖丙啶中间体24,24在Lewis酸In(OTf)3的作用下进行[3+2]环加成反应,以24%的产率得到环加成产物25,其构型通过X射线单晶衍射分析得以确定。25接着进行Ns保护基消除和酯水解两步反应得到氨基酸中间体26,26在标准的酰胺偶联条件下形成内酰胺27,27接着发生氢化裂解和水解两步反应,由此完成消旋α-CPA的合成工作。
图4. 消旋α-CPA的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
顺利实现消旋产物的合成后,作者将目光聚焦于对映选择性的合成过程,使用手性硫鎓盐15b与14反应,虽然能顺利得到产物,但是产物的选择性却非常不理想(d.r. = 1 : 0.9, e.r. = 40 : 60)。作者认为15b是稳定的叶立德,与亚胺14的反应是可逆的,从而导致产物的选择性很差。因此作者转而考察半稳定的硫鎓盐31,同时将酯基换成了溴原子,从而实现后期修饰的钯催化的插羰反应。醇中间体29由炔丙醇通过两步文献已知的反应合成,最终分别与Tf2O、相应的硫醚作用形成硫鎓盐31a、31b和31c。
图5. 溴异噁唑硫鎓盐的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先对硫鎓盐31a、31b和31c与吲哚亚胺14的反应情况进行考察,权衡产率、对映选择性和非对映选择性,31b脱颖而出,以61%的产率,9:1的非对映选择性和98:2的对映选择性得到吖丙啶中间体32,32在TfOH的辅助下进行[3+2]环加成,并消除Ns保护基得到环化中间体34,33的构型通过X射线单晶衍射分析予以确定。34接着进行分子内钯催化的插羰反应得到内酰胺中间体27,27受环张力的影响发生原位的N-O键断裂,得到亚胺中间体28,该物种接着发生水解反应,反相制备HPLC分离提纯,最终分别得到手性的(-)-α-CPA (1)与(+)-iso-α-CPA (2)产物。
图6. 手性α-CPA及其相关产物的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
Varinder Aggarwal教授以9步线性合成步骤,完成了(-)-α-CPA (1)与(+)-iso-α-CPA (2)的对映选择性全合成,硫叶立德参与的不对称吖丙啶化反应是对映选择性合成过程的关键步骤。除此之外,分子内的[3+2]环加成反应促成了多取代吡咯烷结构骨架的构建,一锅法的插羰内酰胺化/溴异噁唑的N-O键断裂反应最终完成了乙酰基特拉姆酸结构的构建,在实现α-CPA及其相关天然产物对映选择性全合成的过程中同样具有重要的地位。
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Enantioselective Synthesis of the Cyclopiazonic Acid Family Using Sulfur Ylides
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201712065
导师介绍
Varinder Aggarwal
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