神奇的过氧桥：天然药物分子大盘点

2015年10月5日诺奖评委会宣布授予中国科学家屠呦呦获得本届诺贝尔生理学或医学奖，屠奶奶和青蒿素一夜爆红，照片登上了大小媒体的头版头条，细心者会发现，屠奶奶和青蒿素除了彼此命运相连，还都戴着一副萌萌哒的“眼镜”（奇怪的关注点）。青蒿素这对“眼镜”其实是一个过氧桥键，正是过氧桥赋予了青蒿素诸多奇特的性质，例如抗疟活性，又或水煮失效必须冷萃提取。小氘有感于过氧桥的神奇性质，总结了一些和青蒿素一样具有过氧桥结构的天然活性小分子，与读者分享。

图1. 屠呦呦与青蒿素

含过氧桥的有机化合物统称为过氧化物，主要分为内过氧化合物（endoperoxides）、链过氧化物（acyclic peroxides）和过氧氢基化合物（hydroperoxides）。其中内过氧化合物具有多种生物活性（抗疟、抗肿瘤等），理化性质较为稳定，受到了最广泛的关注。内过氧化合物依据环的大小及杂原子取代位置不同，主要分为1,2-dioxane、1,2,4-trioxane、1,2,4,5-tetraoxane、1,2-dioxolane和1,2,4-trioxolane等。下面小氘就分门别类地介绍它们。

1,2,4-trioxane类内过氧化物（以青蒿素衍生物为代表）

上世纪70年代中国科学家从中药黄花蒿中提取出活性成分青蒿素（artemisinin, ART），其因具有独特的过氧桥结构，而产生显著的抗疟活性，但其水溶性差、半衰期短、生物利用度低，因此科学家又合成了一些列的ART的衍生物（artemisinin derivatives, ARTDs），如双氢青蒿素（dihydrorartmisinin, DHA）、蒿甲醚（artemether, AM）、蒿乙醚（arteether, AE）和青蒿琥酯（artesunate, AS）等（结构如图2所示），修饰基团的改变不仅改善了ART的药代动力学性质，而且大大提高了其抗疟活性。

近二十多年的研究表明，除了抗疟活性，ARTDs还具有显著的抗癌能力（如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌等），过氧桥仍然起到关键性作用。此外，ARTDs还能作为增敏剂配合化疗、放疗使用。

图2. 青蒿素衍生物ARTDs结构式

对于ARTDs杀死肿瘤细胞的机理，目前有两种观点，其一是ARTDs的过氧键与血红素中的亚铁离子或其他生物大分子内的亚铁离子作用，产生氧自由基，继而重排生成碳自由基，大规模烷基化肿瘤细胞内的大分子。抑或是这些自由基在体内转化成活性氧，造成肿瘤细胞的氧化应激，诱导其凋亡或坏死。由于肿瘤细胞增殖速度快，需要更多亚铁离子，且对氧化应激更为敏感，因而ARTDs可以特异地杀死肿瘤细胞，对正常细胞作用较小（J. Biomed. Biotechnol. 2012, 247597. DOI: 10.1155/2012/247597）。另一种观点认为，ARTDs不经过过氧键断裂，而是直接与肿瘤细胞内的特定靶点特异性结合，抑制关键通路，杀死肿瘤细胞（Expert. Rev. Mol. Med. 2009, 11, e32. DOI: 10.1017/S1462399409001239）。至于哪种观点对，还需要进一步研究。

1,2-dioxolanes和1,2-dioxanes类内过氧化物

除了青蒿素为代表的1,2,4-trioxane类内过氧化物，科学家还从海绵（不是海绵宝宝那个海绵~~~）中提取了多种抗肿瘤活性的1,2-dioxolanes和1,2-dioxanes类内过氧化物（见图3）。此外，来自中药千里光的提取物HEM、山道年提取物ascaridol、凹顶藻提取物majapolene A都具有明显的抗癌活性。天然产物鹰爪素A比其差向异构体活性相差70多倍，说明这类化合物更可能通过与特定靶点结合而起到抗癌活性，而非通过自由基途径。

图3. 几种天然1,2-dioxolanes和1,2-dioxanes类内过氧化物及来源

1,2,4-trioxolanes与1,2,4,5-tetraoxanes类内过氧化物

1,2,4-trioxolanes化合物的药用活性报道较少，比较有名的例子是中药白牛槭的提取物aceranol acetate，其具有明显的抗癌活性。1,2,4,5-tetraoxanes类化合物是迄今为止唯一一类没在天然产物中发现的内过氧化物。但其同样具有显著的抗疟及抗癌活性（图4，Opsenica课题组合成的一系列胆汁酸1,2,4,5-tetraoxane衍生物）。

图4. 1,2,4-trioxolanes与1,2,4,5-tetraoxanes类内过氧化物及其来源

屠呦呦等人分离出青蒿素后，含过氧桥的药物分子因其独特活性受到了科学界和医药行业的广泛关注，相关研究工作繁多，大量的天然产物、合成产物及机理研究工作诞生，在抗癌抗虐等领域取得了巨大成就，这里小氘仅仅列举出其中的一小部分，感兴趣的读者可继续深入学习。大自然永远值得人类学习和探索，对于人类面临的病痛，大自然也许早就准备好了良药，它可能藏任何一个不起眼的角落，在一片树叶里，在一朵花里。而发掘大自然这所宝库，则需要药学家们创造性的思维和辛勤的工作。最后再次为屠呦呦奶奶喝彩！

（作者：氘氘斋）