点击反应具有高效、快速和高选择性的偶联底物的特点，但通常不可逆。分子的精确修饰往往需要选择性地裂解某些化学键，高效的化学键裂解反应也称为剪切反应。开发可逆的“点击-剪切”反应对动态分子修饰具有重要意义。本文使用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为氧化剂，吩噻嗪（phenothiazines）和胺可以迅速且定量地偶联形成硫亚胺键，而生成的亚磺酰亚胺则可以通过380 nm 光照射下的光还原反应还原为吩噻嗪和胺。

图1 自由基介导的“点击-剪切”反应示意图

         本文研究从吩噻嗪与胺之间的氧化点击反应着手，PTZ1(图2C)和正丁胺本身并无反应活性，但在加入 NBS 后，以定量产率（>99%）生成了亚砜亚胺加合物，且其反应速率非常快(图2B)。除此之外，底物范围也比较宽阔，20 种胺在 NBS 氧化条件下都能与 PTZ1 发生偶联反应，且反应不受含烯烃、炔烃、醛、酰胺、酯、醇、苯甲醚、环氧化物、噻吩和卤代烷等官能团的分子抑制。这些结果表明，在温和条件下，吩噻嗪与胺之间的氧化偶联反应高效、快速、具有选择性且适用范围广，具备点击反应的典型特征。

图2 氧化点击反应的条件、动力学及范围

        为阐明氧化点击反应的机制，本文对所涉及的活性中间体进行了研究。在反应的初始阶段，观察到溶液呈现红色，通过 EPR 光谱检测到明显的自由基信号（图3A），其特征g值为2.0059，与自由基阳离子 PTZ•⁺ 的预期信号一致(图3A)。随后将稳定的 PTZ•⁺ 盐（PTZ•⁺BF^4-）置于电化学池中，施加电压进行进一步氧化，通过紫外-可见光谱监测其变化。观察到 PTZ•⁺ 在513 nm和600-900 nm的吸收峰逐渐消失，新吸收峰在300-400 nm范围内出现，与量子化学模拟的 PTZ²⁺ 光谱特征匹配。证明了单电子氧化生成的 PTZ•⁺ 的存在以及 PTZ•⁺被氧化为 PTZ²⁺ 的过程。此外，为了检测瞬态中间体以证实上述假设，本文合成了一个每个氧环都被氨基甲酰基酰化的 CP[6](图3B)作为超分子检测器，间接证实 PTZ²⁺ 作为关键中间体参与反应。

图3 PTZ1•⁺ 中间体的 EPR 光谱和 CP[6] 结构和示意图

        在通过氧化点击反应获得亚砜亚胺后，本文接着探究这种键能否被断裂。如图4A所示，在380 nm发光二极管（LED）照射下，亚砜亚胺溴化物盐被断裂并重新转化为吩噻嗪和质子化的胺，在无光条件下，反应不会发生，且应不受具有如烯烃、炔烃、醛、酰胺、酯、醇、苯甲醚、环氧化物、噻吩、卤代烷、羧基、N-杂芳烃、叔胺和硫醇等功能基团的分子的抑制。将溴化物换成氟化物、氯化物或碘化物时，得到的产物相同。

         为阐明光还原的机制，在剪切反应中，通过激光闪光光解实验观察到磺酰亚胺键均裂生成的 PTZ•⁺ 自由基的瞬态吸收峰（513 nm），与 PTZ•⁺ 的基态吸收光谱一致，验证了光激发均裂生成自由基对的机制。随后生成的自由基对在卤离子的催化下被水还原，最终形成吩噻嗪类化合物。

        尽管剪切反应逆转了点击反应，但该体系中不存在化学平衡。该体系的优势在于键的形成和断裂通过不同的途径进行，并且可以在正交条件下独立调节而赋予了磺酰亚胺键极佳的可控性。

        在最后，本文为了展示点击-剪切反应的高选择性、高效性和易操作性，本文探索了氨基糖的可逆胺基修饰以及可解聚大分子的合成(图5A)。结果表明，这对点击-剪切反应能够以高选择性和高效率在大分子中形成和断裂硫亚胺键。

图4 光还原剪切反应机理研究

图5 氨基糖的可逆胺基修饰

          这项研究证明了由自由基介导的点击反应的概念。吩噻嗪和胺之间的氧化点击反应定量、快速、条件温和、范围广泛。此外，作为点击产物的亚磺酰亚胺可以通过光反应裂解，以可控的方式再生出吩噻嗪和胺。

文献解读学生：李瑜        校稿：徐尤智

文献来源：J. Zhao, H. Yu, X. Jin, B. Qin, S. Mei, J.-F. Xu,* X. Zhang, Radical-mediated click-clip reactions, Science, 2024, 385, 1354-1359.