Nano Letters | 魏妥团队合作开发雾化肝脏靶向 mRNA-LNP 平台用于代谢疾病治疗

mRNA 脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNPs）已在传染病、遗传性疾病及代谢性疾病的治疗中展现出广阔应用前景。LNP的给药方式对 mRNA 的递送效率与治疗效果至关重要。相比静脉注射，雾化吸入因其温和、便捷和无创等优势，具有较高的临床转化潜力。然而，目前的雾化给药研究主要集中于肺部靶向，如何实现肝脏等肺外器官的高效递送仍是重要挑战。

近期我们团队联合北京大学未来技术学院程强研究组，在 Nano Letters 杂志（IF = 9.1）在线发表了题为 Nebulized Lipid Nanoparticles Deliver mRNA to the Liver for Treatment of Metabolic Diseases 的研究论文。该研究开发了一种雾化肝靶向 LNP 平台（Nebulized liver-targeted LNP, NebuLi LNP），通过气管内微型喷雾器递送 mRNA，可实现对肝脏的高效转染，并在代谢性疾病模型中展现了优异的治疗效果。

DOI: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.5c03184

此前研究团队提出了一种通用的器官选择性递送策略，简称Selective ORgan Targeting (SORT) 技术（Nature Nanotechnology, 2020），揭示了通过调控 LNP 表面电荷即可实现器官特异性递送。在本研究中，研究人员系统评估了不同电荷特性 LNP 在雾化递送后的体内mRNA表达分布。结果表明，带正电或负电的 LNP 更倾向于肺脏转染；而电中性 LNP 可实现高效的肝脏特异性 mRNA 表达。基于这一发现，研究团队开发了雾化肝靶向递送平台，即NebuLi LNP，为 雾化mRNA药物 的肝脏递送提供了全新解决方案。

电中性LNP雾化给药后主要转染肝脏并具备良好的普适性

为了进一步验证NebuLi LNP平台对于代谢性疾病模型的治疗效果，研究团队评估了其在遗传性酪氨酸血症1型（HT-1）和2型糖尿病（T2DM）2种肝脏相关代谢疾病模型中的治疗效果。在HT-1疾病小鼠模型中，NebuLi LNPs成功将富马酰乙酸水解酶（FAH） mRNA递送到肝脏，导致治疗性FAH蛋白的表达，有效维持了患病小鼠的体重和肝功能。在 T2DM模型中，NebuLi LNP 将长效胰高糖素样肽-1（ GLP-1 ）受体激动剂杜拉鲁肽（dulaglutide）mRNA 高效递送至肝脏，使其在体内翻译并分泌入血，从而有效降低血糖并控制体重。这些结果充分证明了在代谢性疾病中的应用潜力。

NebuLi LNPs递送治疗性mRNA介导代谢性疾病治疗示意图

该研究开发了一种优化后的雾化肝靶向 LNP 平台（NebuLi LNP），能够高效递送 mRNA 并实现肝脏代谢性疾病的有效治疗。研究结果表明，NebuLi LNP 具有良好的可重复给药性和安全性，对组织器官无明显毒性。作为一种无创、便捷且高效的给药策略，NebuLi 平台不仅拓展了雾化给药的应用范围，也为慢性代谢性疾病的长期管理提供了具有临床转化潜力的解决方案。

中国科学院动物研究所魏妥研究员与北京大学未来技术学院程强研究员为该研究的共同通讯作者，中国科学院动物研究所博士研究生任红玉为第一作者。该研究得到了北京市自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助。