《Physics of Life Reviews》综述：细胞自身的粘弹性奥秘 - 课题组新闻

对于细胞粘弹性的研究是在过去二十年才开始的，而细胞粘弹性在组织发育和疾病进展中的重要性仅在近十年才得到广泛关注。这篇综述旨在讨论细胞的粘弹性特性，并阐明其复杂性，强调其对测量尺寸尺度和时间尺度的高度依赖性。由于细胞弹粘特性是动态的，在各种细胞和组织的动态演变中都起着关键作用。

1.什么是细胞弹粘性？

作为弹粘性材料，细胞既可以通过以可恢复的方式发生形变(弹性能量)，也可以通过内部摩擦耗散(耗散能量) 来响应外界输入的变形能量（图1）。

2.为什么细胞的弹粘性呈现高度异质性？

  细胞弹粘性质往往通过在宽频率范围内施加振荡应变等实验来测量（图2），而同样的细胞不同文献中所展示的实验模量值(弹性模量(G')和粘性模量(G''))可能相差好几个数量级，那为什么会有这么大的差异呢？细胞是否真的“测不准”呢？
（1）内因：
  细胞由上万种蛋白和多种结构组成，每种成分或每种结构贡献了不同程度的弹粘性（图3）。其中，肌动蛋白为细胞贡献了弹性，它为作为细胞的“骑兵部队”，可以快速响应力学加载；微管作为维持细胞骨架和细胞核的机械稳定性的“主心骨”，为细胞提供弹性；中间丝作为细胞的“安全带”，以其高拉伸性和强韧性，为细胞缓解在受到巨大外力时的冲击和高频振动时带来的损伤，提高了细胞质的机械阻尼能力。此外，这些细胞也需要额外的“帮手”，来动态调节细胞弹粘性，例如细胞骨架网络中的非共价交联蛋白如Wave调控复合物、成蛋白、α-辅肌动蛋白为细胞皮质层贡献了弹性；而Arp2/3复合物、丝切蛋白为皮质层骨架提供了粘性。
  另外，细胞质为细胞提供粘性，但绝非一滩死水，在各种分子马达的“搅动”下，细胞质在长时间尺度上(低频加载)处于非热力学平衡态。而在细胞核内，染色体通过组蛋白的去乙酰化、组蛋白甲基化、异染色质交联蛋白的聚集等增加了细胞核的粘性。
（2）外因：
a. 尺寸依赖的异质性：因亚细胞部分的力学性质高度异质，细胞具有尺度依赖的粘弹性特性，意味着它们的行为取决于使用的探针尺寸（图4），不同大小的探针涉不同的细胞亚结构。例如，在纳米尺度下，细胞核质主要表现为类液体特性；而在微观和介观尺度下，核质网络则更倾向于类固体的特性。
b. 时间尺度依赖的异质性: 得益于近年来超高频力学测试的发展，实验发现在非常短的时间尺度上(<1ms)，细胞没有足够的时间在较大的尺度上发生变形，能量主要通过单根肌动蛋白分子内振动和松弛耗散，细胞表现出以粘性占主导的流体行为。而在相对较长的时间尺度上(1>ms)，细胞有更多的时间存储弹性能量并在较大的尺寸尺度上发生变形，表现出更多的固体弹性行为（图5）。随着时间尺度进一步增加，由于细胞的重排和形状发生了不可逆变化，细胞塑性出现。而在足够长的时间尺度上（超出实验能测试的范围，如>1天），细胞理论上像生物组织一样呈现类流动性。

因此，细胞内不同的成分或结构可在不同的时间尺度和尺寸上贡献出不同的弹粘特性，进一步增加了测量的模量差异性。

3. 细胞弹粘的异质性是细胞的根本，是细胞维护生理活动的必需

（1）弹粘性异质性的表现形式
细胞是活性生命体，许多生理相关的细胞活动由不同加载频率的内部或外部力驱动，而弹粘性的异质性正是体现在在不同的加载频率下表现出来不同的力学性质。细胞不仅可以基于细胞膜和细胞骨架的机械特性产生形变(不需要细胞本身的额外能量消耗)去被动响应力学刺激，还可以细胞通过动态调节其弹粘性(纤维重排、分子马达周转快慢等)来主动响应环境中的力学(刚度、粘度、外力大小、外力频率等) （图6）。
（2）适应复杂的力学环境并执行多种生理功能
细胞的局部弹粘性随时间尺度变化以适应许多其他细胞功能，如细胞感知、细胞迁移、细胞分裂等（图7）。例如，在集体迁移过程中，细胞间连接通过E-钙黏蛋白依赖的上皮生长因子受体（EGFR）磷酸化而变得类流体化，这种在胞连接处“自润滑”的行为可促进迁移。