近日，
四川大学张兴栋院士、王云兵教授团队
在Biomaterials学术期刊上发表了题为《A fully degradable transcatheter ventricular septal defect occluder: Towards rapid occlusion and post-regeneration absorption》（一种微创介入全降解室间隔缺损封堵器：同时实现快速封堵和组织再生后的快速吸收）的研究论文
。该论文详细介绍了
四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心联合上海形状记忆合金材料有限公司及中国医学科学院阜外医院在研发全球首款全降解室缺封堵器方面取得的突破性成果
，再次引发全球先心病介入治疗领域对全降解封堵器的关注。该研究的成功发表充分展现了我国医学及组织工程学、材料科学在创新驱动下所取得的卓越成就，更标志着中国自主创新医疗器械正逐渐走向世界领先水平！从落后到追赶，再到超越，让我们共同见证“中国式创新”为我国医疗领域带来的蓬勃生机！
*《Biomaterials》是Elsevier旗下的生物材料和生物医学领域国际Top期刊之一，在国际生物材料领域排名第一，2022年最新影响因子高达15.304。该期刊收录了生物材料设计及生物医学应用领域最前沿的优秀论文，属于中科院JCR期刊分区一区。
研究背景及目的
先天性心脏病介入治疗发展迅速，经导管介入封堵术已成为当前先心病治疗中的主要手段，但传统介入封堵术中使用的金属封堵器，植入人体后有一定的瓣膜损伤及房室传导阻滞等潜在风险，尤其不适合儿童心脏的发育。为克服金属封堵器存在的问题，提出了封堵器可降解化的研究，但可降解先心封堵器的研发过程中亦存在三个关键技术难题：机械性能不足导致无法提供稳定锚定作用、生物材质无形状记忆效应导致无法完全恢复初始几何结构、材料降解与缺损部位组织再生速率不匹配导致降解周期过长。因此，研制具有良好生物相容性、优异机械性能、高效降解速率的全降解封堵器成为该领域长期探索的热点。
研究过程
结合大量材料理化性能研究分析结果，研究团队选择模量和降解速率适中的聚对二氧环己酮（PDO）制备全降解封堵器骨架和成型环（图2），以适应心脏缺损部位血流压力及保证良好的锚定能力，体外疲劳实验显示该骨架可维持至少3个月的力学支撑性能（图3）；同时以具有与心脏组织强度和弹性匹配、与PET阻流膜防渗性相当的聚乳酸（PLLA）构成封堵器阻流膜，更利于诱导细胞和组织生长，同时多孔性和适中的分子量可确保阻流膜在12个月左右完成降解。（图1）
图１．全降解封堵器植入后的功能阶段。在物理封堵阶段（0-3个月），封堵器的主要功能是锚定在缺陷周围组织上，实现良好的即刻封堵，同时可作为引导细胞初始黏附的支架。再生阶段（0-6个月）表现为炎症反应介导的细胞外基质沉积和组织生长。吸收阶段（3-12个月）表现为在新生组织成熟后，全降解封堵器开始降解，并逐渐被周围组织吸收。
为弥补聚合物框架形状恢复能力不足的问题，该全降解封堵器还在传统双盘结构基础上，独创了成型锁定设计，有效保证封堵器释放后的成型稳固，显著提升了封堵器的形状恢复能力，与现有形状记忆镍钛合金封堵器相当。（图2）
图2. 全降解封堵器图示，由骨架、阻流膜、成型环、成型线、拉线器构成
图3. 全降解封堵器的疲劳性能测试结果
在体外模拟试验中，该款全降解封堵器的优异表现为其临床研究的开展奠定了基础，并展现出与预期相符的卓越性能：输送过程顺畅，封堵器未发生移位或脱位；完全释放后，封堵器双盘结构恢复良好，房室结构无明显变化，心功能左心室射血分数正常；2年随访期间，观察到心脏组织逐渐覆盖封堵器，且全程未发现有血栓、赘生物附着和残余分流，1个月和3个月时封堵器结构完整、无骨架断裂（图4）。
图4. 体内封堵效果和新生组织生长情况
进一步动物植入研究中观察H&E染色切片发现，当全降解封堵器植入1个月时，内皮化便已逐渐形成并延续到封堵器内部；植入3个月时，封堵器被新生组织完全覆盖，且封堵器结构和形态仍完好无损；植入6个月时，封堵器框架开始断裂、形状不规则；植入12个月时，周围炎症反应消退，植入部位观察到新生毛细血管、纤维细胞和胶原蛋白纤维；植入24个月时，伴随着可降解材质被完全吸收，封堵器植入部位被新生组织填充取代。（图5）
图5. 封堵器植入后1、3、6、12、24个月时的H&E染色切片
研究总结
在本研究中，通过材料的选择和优化以及独特的结构设计，应用PDO和PLLA材料制备的全降解室间隔缺损封堵器成功克服了全降解封堵器材料机械性能、降解速率及与心脏组织动态修复重建不匹配的难题。正如体外模拟试验和体内植入所示，该款封堵器可轻易通过输送导管准确锚定在室间隔缺损部位，并展现出良好的植入效果和有效的即刻封堵效果。此外，在血流动力学模拟环境中，该封堵器在植入后3个月期间始终能保持良好的力学支撑性；在动物实验中，该封堵器在植入后1个月内即可迅速被新生组织覆盖，并在12个月时基本完成降解。受益于封堵器降解速率和组织再生速率的匹配，整个植入过程中均未发现有残余分流和并发症发生。因此，该款全降解封堵器具有极为显著的有效性和安全性，可考虑推动该封堵器在结构性心脏病介入治疗领域的进一步临床应用。
基于该研究的优异结果，该款全降解封堵器于2022年2月获得国家药品监督管理局批准，成为全球首个获批上市的全降解封堵器。相信伴随该款封堵器在临床中的广泛应用，将为结构性心脏病领域介入医疗器械的迭代创新起到更好的推动作用，造福更多结构性心脏病患者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022
.121909
