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经导管瓣膜治疗技术的兴起，大幅扩大了全球对生物心脏瓣膜（BHVs）的需求。然而，该类瓣膜仍存在一些亟待解决的难题，如细胞相容性欠佳、致血栓性以及不良免疫反应等。2025年12月2日，四川大学王云兵教授团队郑城在ACS Nano 在线发表题为“Reactive Oxygen Species-Responsive Glycocalyx-Mimetic Hydrogel-Engineered Bioprosthetic Valves with Integrated Anticoagulant, Anti-Inflammatory, and  Endothelialization Properties”的研究论文。该研究构建了一种兼具抗凝与抗炎特性的活性氧（ROS）响应型糖萼模拟水凝胶修饰生物心脏瓣膜（RA/Hep-GAP）。首先通过多组分共交联法制备巯基化戊二醛交联心包，随后经迈克尔加成反应与自由基聚合法构建糖萼模拟涂层，最后负载抗炎药物迷迭香酸与抗凝药物肝素，成功制得RA/Hep-GAP瓣膜。该糖萼模拟涂层不仅可作为支架支持人脐静脉内皮细胞（HUVECs）生长、促进瓣膜内皮化，还能对胶原基质形成屏蔽保护。这种作用与肝素对凝血级联的主动调控协同，降低了血栓形成风险。迷迭香酸通过动态苯硼酸酯键被负载于瓣膜上，既能发挥活性氧清除作用，提升生物心脏瓣膜的抗氧化能力，同时还可通过调控关键基因（Lcn2、C1ra、Saa3、Hmox1、Adm和Dusp5）的表达来调节炎症进程。此外，大鼠皮下植入实验结果显示，RA/Hep-GAP瓣膜具有更优异的抗钙化性能。该研究为生物心脏瓣膜的改性提供了一种潜在策略，有望降低瓣膜退化风险。

心脏瓣膜病（VHD）对全球健康构成严重威胁，受人口老龄化影响患病率持续攀升，全球有数百万患者深受其害。采用人工心脏瓣膜置换病变瓣膜是治疗心脏瓣膜病的金标准。与机械心脏瓣膜相比，生物心脏瓣膜（BHVs）因具有更优异的血流动力学性能且致血栓风险更低，更受患者青睐。目前市面上的商用生物心脏瓣膜（包括Xenologix瓣膜、ThermaFix瓣膜及Mosaic瓣膜）术后5年结构性瓣膜退变（SVD）发生率的精算免赔率≥95%，术后10年该数值仍高达70%。此外，生物心脏瓣膜可通过经导管主动脉瓣植入术完成植入，从而降低外科瓣膜置换术相关的手术风险，对老年患者而言尤为重要。因此，生物心脏瓣膜的临床应用范围正逐步扩大。然而，对于60岁以下的年轻患者，生物心脏瓣膜的长期植入效果欠佳（术后14年结构性瓣膜退变精算免赔率降至50%以下），延长这类年轻患者体内生物心脏瓣膜的使用寿命，有望扩大生物心脏瓣膜的适用人群范围。目前临床应用的生物心脏瓣膜大多取材自动物组织，经戊二醛交联处理后，具备良好的基质稳定性与耐久性。但戊二醛交联过程中残留的醛类物质会使生物心脏瓣膜具有细胞毒性，不仅阻碍瓣膜内皮化进程，还会加速瓣膜钙化。尽管生物心脏瓣膜血流动力学表现优异，但瓣膜自身具有致血栓性的胶原基质使其存在血栓形成风险。由于内皮化程度不足，且胶原基质易引发血栓，生物心脏瓣膜在植入后前三个月内会激活补体系统，最终导致血栓形成。此外，生物心脏瓣膜还会引发急性免疫反应，促使活性氧（ROS）大量积聚，进而加重炎症反应，加速瓣膜的氧化损伤。而炎症反应的加剧会进一步促进基质金属蛋白酶（MMPs）和纤溶酶原的分泌，加快生物心脏瓣膜基质的降解与钙化进程。如何同时解决戊二醛交联心包材料存在的血栓形成、细胞相容性差、免疫炎症反应及钙化等缺陷，仍是一项重大挑战。此外，随着经导管肺动脉瓣置换术的逐步推广，生物心脏瓣膜的临床应用场景得到进一步拓展。肺动脉内血流速度相对较低，且年轻患者的免疫反应更为强烈，对生物心脏瓣膜的生物相容性、抗血栓性及免疫调节性能均提出了更高要求。图1 RA/Hep-GAP的制备与作用机制示意图（摘自ACS Nano ）水凝胶是一类具有三维网状结构的高分子材料，其结构与天然细胞外基质高度相似。水凝胶具有良好的生物相容性，且性能与组成均可灵活调控，同时具备优良的载药能力，在生物医学领域应用广泛。基于水凝胶的表面改性策略可用于构建血液相容性界面，有助于优化生物医用材料的抗血栓性能，促进材料与宿主组织的整合。血管内皮糖萼是覆盖在血管腔表面的一层富含透明质酸的动态凝胶状基质，其主要成分是膜结合蛋白聚糖与糖胺聚糖。通过独特的组分构成，内皮糖萼可阻止循环血液成分与具有致血栓性的内皮下基质直接接触，是维持血管抗血栓功能的关键屏障。研究表明，在临时性血管介入器械表面构建糖萼模拟涂层，可显著提升器械的中期抗污性能，从而抑制血栓形成与内膜增生。此外，在生物心脏瓣膜表面构建糖萼模拟涂层，也能显著改善瓣膜的血液相容性、细胞相容性及抗钙化性能。但单纯的仿生糖萼涂层无法完全重现天然血管内皮糖萼所具备的主动稳态调控功能。因此，构建兼具天然内皮生理功能的糖萼模拟水凝胶涂层，有望实现生物心脏瓣膜整体生物相容性的整合与提升。
透明质酸（HA）是血管内皮糖萼的关键组成成分，具有良好的亲水性与生物相容性，可赋予血液接触类生物医用材料更优异的抗血栓性能与生物相容性。作为一种外源性糖胺聚糖补充剂，透明质酸本身即可抑制凝血瀑布的激活，同时加速生物心脏瓣膜的内皮化进程。此外，透明质酸还能与内皮细胞表面的CD44受体结合，主动促进内皮细胞的黏附、迁移与增殖。由此可见，构建基于透明质酸的糖萼模拟水凝胶表面，有望成为提升生物心脏瓣膜生物相容性的有效策略。光引发聚合技术因具有可按需调控、能耗低、反应条件温和等优势，在生物医用水凝胶的制备领域备受青睐。在众多光引发剂中，Iracure2959因细胞毒性低，广泛应用于生物医用水凝胶的交联制备。药械结合可实现药物在植入部位的精准局部释放，充分发挥治疗药物与医用器械的协同作用，是一种极具前景的治疗思路。在水凝胶涂层中引入炎症响应型药物递送系统，能够在炎症部位实现抗炎药物的精准释放，主动调控炎症反应进程。迷迭香酸（RA）是一种天然多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集及心脏保护等多种生物活性，是构建炎症响应型药物递送系统的理想候选药物，可用于主动调控生物心脏瓣膜表面的炎症反应。肝素（Hep）是一种公认的硫酸化糖胺聚糖，具有良好的生物相容性，通过对血液接触类生物医用材料进行表面功能化修饰，可有效改善材料的血液相容性。肝素本身具有抗凝活性，是降低生物心脏瓣膜植入后（尤其是术后早期）血栓并发症风险的理想功能模块。图2 RA/Hep-GAP的表征（摘自ACS Nano ）为解决当前生物心脏瓣膜存在的诸多缺陷，该研究设计了一种多功能糖萼模拟涂层并将其应用于生物心脏瓣膜表面，旨在赋予瓣膜更强的抗血栓、抗钙化及促内皮化能力，同时提升瓣膜的炎症调控性能。首先，在半胱胺存在的条件下，采用基于戊二醛的多组分共交联法，对心包材料进行交联处理的同时引入巯基基团，制得巯基化戊二醛交联心包材料（SH-GAP）；随后，通过迈克尔加成反应将甲基丙烯酸化透明质酸（MA-HA）接枝到SH-GAP表面，再经自由基聚合反应形成糖萼模拟涂层；最后，利用四臂聚乙二醇-苯硼酸（4-arm-PEG-PBA），通过活性氧（炎症）响应型动态苯硼酸酯键将迷迭香酸与肝素负载到涂层中，最终制得具有ROS响应性肝素-迷迭香酸释放功能的糖萼模拟涂层修饰生物心脏瓣膜（RA/Hep-GAP）。糖萼拟态水凝胶作为生物相容性凝胶屏障，有效隔离BHVs的异源胶原基质，避免在初期植入阶段遭遇宿主与组织的不良相互作用。BHVs的炎症反应过度表达ROS，促使RA/Hep-GAP响应性释放肝炎和RA，进一步增强BHVs的抗凝特性，抑制氧化应激，并调节炎症反应。随后，糖萼-拟态层促进BHV的内皮化，并提升其长期生物相容性。总之，依序降低生物心脏瓣膜的凝血风险并调节免疫炎症反应，促进内皮化，以降低结构性瓣膜退化风险。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c14761