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2022/6/27 Weekly Seminar
发布时间:2022-06-27

Weekly Seminar

题目:近红外光驱动纳米颗粒无障碍基团旋转,光热转换效率为88.3%

期刊:《Advanced Materials》

原文链接:https://doi.org/10.1002/adma.201907855

汇报人:付邦峰  2021级硕士

 

 


由于光热剂(PTAs)的光热转换效率(PCE)较低,传统的光热疗法需要高强度的激光激发来用于癌症治疗。具有超高PCEPTAs可以降低所需的激发光强度,从而允许对深层组织进行安全有效的治疗。在本研究中,通过在BODIPY支架上引入-CF3无障碍转子(tfm-BDP),合成了一种PCE88.3%的光热剂。在基态和激发态下,tfm-BDP中的-CF3部分没有旋转能垒,使它能够有效地以热的形式耗散近红外吸收的光子。将tfm-BDP封装成聚合物纳米颗粒(NPs)后,-CF3可以保持无障碍旋转,静脉注射tfm-BDPNPs后在安全强度(0.3W cm−2808nm激光照射)下可使荷瘤小鼠肿瘤完全消融。这种无障碍旋转策略为未来临床治疗癌症PTT药物的设计提供了新的平台。


 


在现有的PTAs中,NIR吸收(750-1700nm)有机材料被认为是最有前途的PTAs,具有更好的生物相容性、潜在的生物降解性和高重现性。光热转换效率(PCE)是PTAs的一个关键特征,它直接决定了光热治疗过程中的辐照光强度。用于激发PTAs的高强度光很容易对健康的皮肤和组织造成损害。因此,迫切需要提高PTAs的PCE,进一步降低所需的照射强度,实现体内安全的光疗。为了提高PTAs的PCE,大量的工作已经被报道来增强非辐射衰减途径,这些研究为光热剂的设计引入了新的思路。然而,对于健康的皮肤和组织,NIR光强度高于安全强度的光热剂并没有产生较高的PCE。本研究开发了一种基于BODIPY(tfm-BDP)的新型分子转子,其超高PCE为88.3%。


 


 

图1. a)tfm-BDP的分子结构。b)NIR光吸收可以通过-CF3基团的无障碍旋转来松弛产生热量。x轴表示-CF3基团的旋转角度。c)使用tfm-BDP纳米颗粒进行光声(PA)成像引导下的自组装和光热治疗示意图。


如图1所示,在基态和激发态下,tfm-BDP-CF3部分都没有旋转的能垒(图1a),这种新的自由旋转模式促进了超高效的非辐射衰减,最大限度地将光转化为热(图1b)。此外,tfm-BDP扭曲的分子骨架可以抑制平行阶梯状π-π堆积(h-聚集)。因此,在将tfm-BDP封装成聚合物纳米颗粒(NPs)后,即使在聚集状态下,旋转也保持无障碍状态。当NPs静脉注射积累到肿瘤部位时,在808nm安全强度的激光照射下能够在体内完全消融肿瘤(图1c)。


图2. a)tfm-BDP、m-BDP和H-BDP的分子结构。b,c)三种试剂的吸收和PL光谱。d)tfm-BDPNPs的TEM图像。e)用DLS测量的tfm-BDPNPs的直径。比例尺:300nm。f)三种纳米颗粒在水中的吸收光谱。g)tfm-BDPNPs的不同浓度(5-50µM)在808nm激光照射(0.3Wcm−2)下的光热转换。h)在808nm激光照射(0.3Wcm−2,5min)下,tfm-BDPNPs和水的光热图像。i)不同强度(0.1-0.8Wcm−2)的808nm激光照射下的tfm-BDPNPs(5µM)的光热转换。j)tfm-BDPNPs在五次加热-冷却过程中的光热稳定性研究。k)在不同浓度tfm-BDPNPs作用下的PA图像。l)PA信号强度与tfm-BDPNPs浓度之间的线性关系。


如图2所示,作者分别通过两步途径合成了三种具有不同取代基团的类似物(-H-CH3-CF3)(2a)。表征结果显示,tfm-BDP的主吸收峰在810nm,表现出NIR区域的长吸收波长特征(图2b);tfm-BDP不同的溶剂中几乎不发射荧光(图2c),这表明了tfm-BDP分子主要通过非辐射途径衰减激发态能量,从而表现出高效的光热转换;三种纳米颗粒均具有相似的球形形态,平均直径为90-110nm(图2d-e),可以对增强肿瘤的通透性和保留效应,从而积累在肿瘤部位;三种纳米颗粒在水溶液中的分散性良好,tfmBDPm-BDPH-BDPNPs的吸收最大值分别在810650655nm(图2f);tfmBDP纳米颗粒在水溶液中表现出相对较强的光热效果和光热稳定性(图2g-j),其光热转换效率约为88.3%;此外,NIR光照射tfm-BDP纳米颗粒可产生光声(PA)信号。PA强度随着tfm-BDPNPs浓度在0~180µM之间的增加而增加,且呈线性关系(2k-l)


 

图3.a)tfm-BDP的基态S0和激发态S1的前沿分子轨道(MOs)几何结构。b)ϕ1中C-C键的S0(黑色)和S1(红色)态的能级。c)通过分子动力学模拟得到的非晶态tfm-BDPNPs的快照。d)单分子(绿色)和tfm-BDPNPs(红色)的二面角ϕ1(tfm-BDP中BODIPY和-CF3之间的二面角)分布。


如图3所示,这三个分子从基态到激发态的激发主要是π-π*型跃迁,在tfm-BDP的轨道中,最高占据分子轨道(HOMO)分布在聚甲基链和NN-二甲基上,而最低未占据分子轨道(LUMO)主要分布在BODIPY的核心上(图3a);对于tfm-BDP,其-CF3基团旋转的基态和第一激发态之间的能隙(34.561kcal mol-1)在各个角度上都是恒定的(图3b),表明分子中-CF3“无屏障”旋转特征;根据分子动力学模拟中收集到的分子构象得到了相应的二面角分布(图3c-d),发现单分子tfm-BDP的二面角广泛分布在180°~180°之间,表明其具有自由旋转运动。更重要的是,纳米颗粒中tfm-BDP对应的二面角也分布在180°~180°的整个范围内,这表明将tfm-BDP不受空间位阻限制地封装成NPs后,-CF3依然保持自由旋转的状态。


 

图4.a)HeLa、MCF-7和4T1细胞在不同浓度tfm-BDPNPs的黑暗或光照(808nm,0.3Wcm−2,5 min)条件下培养的细胞活力。b)钙黄绿素AM(绿色)和碘化丙啶(红色)对不同处理后的MCF-7细胞进行荧光共染色成像。细胞与tfm-BDPNPs(30µM)孵育后,进行NIR光照射(808nm,0.3Wcm−2,5 min)。比例尺:200µm。c)使用流式细胞术分析不同处理后的MCF-7细胞的凋亡和坏死情况。细胞与tfm-BDPNPs(30µM)孵育后,进行NIR光照射(808nm,0.3Wcm−2,5 min)。


如图4所示,评估了tfm-BDPNPs对三种癌细胞系的剂量依赖性细胞毒性,低强度的NIR辐照可触发细胞内NPs的光热效应,且升高的温度足以有效地杀死癌细胞,活死细胞染色结果也很好地证实了这一点(图4a-b);流式细胞术结果显示,用808nm , 0.3Wcm-2NIR激光处理5 min后,坏死细胞的比例从7.9%增加到60.6%(4c),进一步证实了tfm-BDPNPs对癌细胞的有效坏死诱导能力。


图5.a)静脉注射tfm-BDPNPs后肿瘤的PA图像和b)PA信号强度。分别于注射后0、2、4、8、24h拍照。虚线上的圆圈表示的是肿瘤。c)4T1荷瘤小鼠静脉注射tfm-BDPNPs或生理盐水,暴露于0.3Wcm−2(808nm)激光照射7 min(注射后8h)后的热红外图像。d)在tfm-BDPNPs和激光照射的作用下,小鼠4T1肿瘤的温度随照射时间的变化曲线。e)治疗期间各组肿瘤体积的变化。f)治疗后第18天肿瘤的平均重量。g)不同处理期间小鼠体重的变化。h)治疗结束时收集的不同组小鼠肿瘤组织的组织学H&E分析。比例尺:100µm。


如图5所示,通过尾静脉注射tfm-BDPNPs后,肿瘤部位的PA信号呈时间依赖性的方式增加(5a-b),并在注射后8h其强度达到平台期,表明tfm-BDPNPs可在肿瘤组织中有效积累,注射后24hPA信号明显降低,说明治疗后tfmBDPNPs可从体内清除;在0.3W cm-2(808nm)NIR照射后,tfmBDPNPs在小鼠体内显示出良好的光热性能(图5c-d),在处理16天后,肿瘤几乎完全消融(图5e-f);治疗后肿瘤组织H&E染色图像显示NPs+Light组有严重的坏死区域,而其他组的癌细胞未受影响(5h)。这些结果表明,tfm-BDPNPs在低强度NIR光下具有良好的生物相容性和体内PTT性能。



本研究报道了一种新的癌症治疗光热剂(PTA),其光热转换效率(PCE)高达88.3%。这种PCE是由BODIPY支架介孔中的-CF3部分促进的。-CF3的自由旋转为有效的非辐射衰减提供了一条途径,从而使得利用tfm-BDP实现了良好的光热转换。重要的是,在将tfm-BDP封装到聚合物NPs中后,-CF3的无障碍旋转持续存在。使用tfm-BDPNPs的体外和体内实验均显示了良好的治疗效果。小鼠实验表明,在安全强度NIR激光照射(0.3Wcm−2,808nm)下,tfm-BDPNPs在肿瘤部位有效积累,导致肿瘤完全消融。因此,tfm-BDPNPs可以克服在体内常规PTT中使用高强度激光所引起的副作用。这种无障碍旋转策略为未来PTA的设计开辟了新的平台,为PTT的临床应用提供了前景。