题目：通过实验探究双阳离子离子液体的细菌杀灭活性：通过分子动力学模拟揭示官能团对其作用机制的解析

期刊：The Journal of Physical Chemistry B

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.5c00942

汇报人：杨富钧-2025级硕士

   离子型液体化合物（DCILs）作为一种抗菌剂展现出极具创新性的潜力，有助于缓解全球范围内的抗生素耐药菌危机。改变离子头部基团、增加侧链长度、进行功能化处理以及调整离子液体结构的疏水/亲水特性，都会影响其与细菌细胞壁的相互作用强度。然而，要充分实现具有多种功能和结构的 DCILs 的抗菌机制，需要深入的分子层面的见解。在此，我们基于最近研究的双咪唑鎓二溴盐家族，选择了三种 DCILs，即 DCIL-1、DCIL-3 和 DCIL-5，它们的官能团分别为2-羟基丁基、2-羟基-3-(甲基丙烯酰氧基)丙基和2-羟基-3-苯氧基丙基。当前的全原子分子动力学（MD）模拟和自由能计算与我们之前的实验测定结果一致，证实了它们对大肠杆菌（E.coli）的杀菌活性的顺序为（DCIL-5 > DCIL-1 > DCIL-3）。离子对的插入是破坏细菌双层膜并使其破裂的主要驱动力。分子动力学模拟结果表明，大分子 DCIL 的抗菌活性是由于静电相互作用和疏水相互作用的共同作用所致。此外，还揭示了其抗菌机制，即通过静电吸引力将二聚体吸附在细菌膜脂质上，二聚体的翻转运动使其在靠近脂质双层表面的区域找到合适的定向位置，同时与脂质的头部形成关键的氢键，以促进相邻疏水基团向脂质双层中心的渗透。渗透过程可以增加每个脂质的平均表面积，降低脂质尾部的有序性以及双层厚度，提高脂质的横向扩散和双层的流动性，从而导致脂质双层破裂和细菌膜溶解。这种最强的抗菌活性。

全球范围内细菌感染发病率上升，尤其是革兰氏阴性菌因其复杂的细胞膜结构，对常规抗生素的适应性与耐药性更强，已成为医疗、公共卫生领域的重大威胁。新型抗菌材料是应对抗生素耐药性的核心突破口。因此，重新设计现有抗生素结构和探索具有增强抗菌性能的新型药用材料成为了必要途径。已有的实验已证实双阳离子离子液体（DCILs）对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有高效抗菌活性，且细胞毒性较低。但分子机制的研究还很模糊，并没有明确 “功能团如何通过调控 DCILs 与细菌膜的微观相互作用影响抗菌效果；缺乏对 DCILs 插入细菌膜的动态过程、对膜结构的定量影响，以及自由能变化等分子层面的解析，无法为重新设计现有抗生素结构和探索具有增强抗菌性能的新型药用材料提供理论依据。因此选择全原子分子动力学模拟和自由能计算，解析不同功能团对 DCILs 与大肠杆菌膜相互作用的调控机制。

1.来自双咪唑鎓二溴盐家族的三种靶向抗菌化合物的结构式，其中标注了关键原子

2.在分子动力学模拟中，构成大肠杆菌三元双层膜模型的三种磷脂的结构

3.在200 纳秒后对模拟盒的最终截面图

4.（a）对于四种不同电荷的碳原子，沿垂直于脂质双层表面的方向（即 z 方向）的密度分布ρ(z) 的比较。脂质双层膜的中心位于 z =0处。（b）将 POPE 分子中 sn2链上的三个碳原子的ρ(z) 与三个含电荷体系的关键尾部碳原子的ρ(z)进行比较。（c）在200 纳秒的模拟期间，计算出头部氮原子或 POPE脂质的尾部碳原子与每个电荷体两侧的尾部碳原子之间的最小距离

5.通过对水合双层系统中三种考虑的直流离子液体进行模拟，计算出了磷原子在 z 方向上的平均数量密度分布、水的氧原子以及溴离子的分布情况。

6.三种含 DCIL 的体系中关键阳离子（C1、C3、C12、OH）与脂质双层的 POPE原子位点（P、OL）之间的部分径向分布函数 g(r) 的比较情况，展示于左侧和中间的图表中

7.对三种大肠杆菌膜模型中磷脂头部的磷（P）原子与三种双咪唑鎓离子的钥匙环的碳（C3 和 C12）原子之间的结构相关性的比较

8. （a）计算每个二聚体与水或 POPE/POPG/CL脂质之间相互分子间（库仑力和范德华力）作用的绝对值。 （b）二聚体与水或 POPE/POPG/CL脂质之间氢键的平均数量。 （c）水合 POPE脂质双层与三个 DCIL相接触时，sn1（油酰链）和 sn2（棕榈酰链）尾部的氘序参数 SCD

9. 在存在水性直流离子液体的条件下，模拟最后10,000 帧中脂质膜头部磷原子沿 x-y平面的计算侧向平均滑动距离

10.采用伞状采样方法，以中心处的复合离子-脂质距离（ξ）作为反应坐标

通过全原子分子动力学（MD）模拟和自由能计算，双阳离子的插入是导致细菌双层膜破坏和破裂的主要驱动力。分子动力学模拟结果表明，体积较大的双阳离子离子液体的抗菌活性源于静电相互作用和疏水相互作用的共同作用。研究进一步揭示了其抗菌机制：双阳离子通过静电引力吸附在细菌膜脂质上，随后发生翻转运动以在脂质双层表面附近找到合适的取向，同时与脂质头基形成关键氢键，从而促进相邻疏水基团渗透到脂质双层中心。这一渗透过程会增加每个脂质分子的平均表面积，降低脂质尾部的有序性和双层膜厚度，提高脂质的横向扩散能力和双层膜流动性，最终导致脂质双层膜破裂和细菌膜溶解。本研究阐明了具有不同功能基团的双阳离子离子液体与革兰氏阴性菌细胞膜之间的微观相互作用，为筛选和合理设计新型阳离子抗菌剂作为高效抗菌材料提供了重要见解。