近日，上海交通大学吴晶晶副教授与英国布里斯托大学Aggarwal教授团队合作，在硼自由基光氧化还原催化领域取得重要突破。相关研究成果以《Persistent Boryl Radicals as Highly Reducing Photoredox Catalysts for Debrominative Borylations》为题，在国际著名期刊JACS上线发表（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 19450-19457）。
当前自由基化学的研究主要集中于高活性有机自由基的反应，这些自由基仅作为瞬态中间体存在。然而当自由基具备足够的空间位阻或电子稳定作用，其反应活性将被大大抑制，因而它们能够长期稳定存在，这类自由基被称为持久性自由基。早在1900年，Gomberg就报道了持久性的三苯甲基自由基，此后许多持久稳定性的自由基相继被报道（图1a）。这些自由基的长寿命特性激发了人们将其引入功能材料（如磁性材料、光电子器件和光热治疗剂）以利用其独特性质的广泛兴趣。相比之下，其作为试剂或催化剂在有机合成中的应用却鲜有报道，仅TEMPO作为氧化反应催化剂是个显著例外。这类自由基在合成领域应用匮乏的根源可能在于其基态反应活性较低，然而许多持久性自由基在可见光照射下可以被激发，产生具有单电子转移（SET）特性的活性增强的激发二重态，能与电子给体或受体发生作用。尽管如此，针对持久性自由基光诱导电子转移（PET）反应的研究目前仍局限于机理探索阶段，尚未充分开发其作为光氧化还原试剂或催化剂在制备规模合成中的潜在应用价值。
在过去十年中，光氧化还原催化已成为有机合成中产生瞬态自由基的主导方法。光氧化还原催化剂在激发态时可与多种底物发生单电子转移（SET）反应，而这类反应的成功主要取决于催化剂是否具备足够高的氧化还原电位以实现热力学有利的SET过程。因此，对于氧化还原电位过高的底物，传统光氧化还原催化便难以奏效。为了突破这一限制，近期出现了一种新策略，即在光激发前对有机光氧化还原催化剂进行单电子氧化或还原，称为电子预激活光氧化还原催化（图1b）。这一初始单电子转移（SET）过程将闭壳层、单线态的催化剂转化为开壳层、双线态的持久性自由基，其激发态氧化还原电位显著增强，从而能够与通常难以反应的底物发生SET反应。然而，这一关键SET步骤需要借助电化学（电光催化）或涉及化学计量氧化剂或还原剂的双光子（连续光致电子转移）过程来实现。相比之下，据我们所知，目前尚未有文献报道直接使用持久性有机自由基作为活性光氧化还原催化剂，特别是无需通过单线态前催化剂电化学或光化学活化持续生成的体系（图1c）。这类二线态光氧化还原催化剂不仅可提供电子预激活光氧化还原催化的高氧化还原电位，还能简化实验装置并提高反应效率，因为它避免了电化学过程且仅需一次光激发即可实现。本文中，我们发现只需将双(儿茶酚)二硼（B₂cat₂, 1）与联吡啶 2 混合，即可生成持久性硼基-联吡啶自由基 3，其在基态下具有高稳定性，但在蓝光照射下可作为极强的光还原剂发挥作用（图1d）。此外，我们证明了硼基自由基与其氧化态硼鎓阳离子之间的氧化还原循环可逆性，使其能够作为高效的双线态光氧化还原催化剂发挥作用。
在过去的几年中，我们课题组及其他团队报道了一系列可见光介导的无过渡金属硼化反应，成功将羧酸、胺类和醇类等常见官能团转化为合成用途广泛的硼酸酯。这些反应的关键在于通过将底物转化为具有氧化还原活性的衍生物实现初始活化，从而使其能与B₂cat₂形成光活性电子供体-受体复合物，最终通过光诱导电子转移（PET）过程介导烷基自由基的生成。这种需要预装氧化还原活性基团的特点，导致相关方法难以推广至缺乏合适活化位点的底物。其中，卤代烷烃就是一类典型底物——虽然它们被广泛应用于取代反应，但除高活性的碘代烷烃外，实现无过渡金属催化的卤代烷烃硼化反应仍具挑战性。这主要源于烷基溴/氯化物中较强的碳-卤键及其较高的负还原电位，这些特性阻碍了通过光解或单电子转移（SET）途径实现脱卤化烷基自由基的生成。不过近年来，通过电化学活化或硅烷介导的卤原子转移等策略，该领域已取得显著进展。此外，焦雷课题组报道了吡啶催化的光诱导脱卤硼化反应，但该方法需要强碱性条件来活化二硼试剂。我们最初的研究构想源于Murphy课题组开发的二氢联吡啶基有机超级电子供体（SED）4的启发——该化合物在紫外光照射下可作为高效光还原剂（图2a）。我们试图通过将这类有机超级电子供体（SEDs）作为光催化剂，来解决脱卤硼基化反应面临的挑战。尽管化合物4无法实现催化循环，但史壮志团队的研究成果给我们提供了重要启示：他们提出的相关超强电子给体5可在热促进条件下催化N-烷基吡啶盐的硼基化反应——该催化剂5是通过B₂cat₂与4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(2a)在高温下原位反应生成的。我们推测，若化合物5能够像4一样发生光激发，它将成为极具价值的催化剂，用于实现具有挑战性的脱卤硼基化反应。令人振奋的是，这一机理假设成功实现了脱溴硼酸化反应——在20 mol%联吡啶2a存在下，4-溴哌啶6a与B₂cat₂在蓝光照射条件下反应，以80%的收率得到硼酸酯7a（图2b）。当缺失2a或光照时反应完全不能进行，这证实了联吡啶在生成光活性物种中的关键作用。而使用二甲氨基联吡啶2b时，收率进一步提高至92%，这可能是由于给电子氨基增强了催化剂的还原能力。
史壮志团队通过¹¹B NMR和密度泛函理论（DFT）计算证实了5的形成，其研究表明2a与B₂cat₂在100°C下反应生成该化合物具有热力学可行性。然而，鉴于我们的脱溴硼基化反应在30°C即可进行，我们对其假说提出质疑，并试图为假定的超强电子给体5的形成提供更多证据。当将无色固体2a与B₂cat₂在THF-d₈中混合时，溶液立即变为黄色，25小时后转为深绿色（图2c）。令人意外的是，¹H NMR分析显示2a的消耗量超过90%，但既未检测到二氢联吡啶5的生成，也未发现其他联吡啶衍生物。由于反应过程中溶液始终保持均相，我们推测2a可能转化为了NMR"沉默"的自由基，该推测随后通过电子顺磁共振（EPR）波谱得到证实。进一步光照实验导致硼鎓离子8a的生成，这不仅证明了该自由基具有光氧化还原活性，也促使我们推测其结构可能为硼基-联吡啶自由基3a。这一推测随后通过硼鎓盐8a·PF₆与镁的还原反应（图2d）得以验证。这些结果使我们最终确定：本反应中真正的光催化活性物种其实是硼基联吡啶自由基3。
据我们所知，目前仅有Norman与Russell团队报道过通过二硼试剂与2,2'-联吡啶均裂反应生成硼基自由基的案例——他们发现B₂Cl₂(NMe₂)₂与2,2'-联吡啶反应可形成稳定的二氯硼基-联吡啶自由基。尽管已有研究描述了通过硼鎓阳离子单电子还原形成的相关硼基-联吡啶自由基的稳定性，但迄今未见其作为氧化还原试剂或催化剂的应用报道。史壮志团队曾推测其反应条件下可能由二氢联吡啶5形成3a，但他们更倾向于认为二氢联吡啶5是活性超级电子供体。然而，基于3a形成的温和条件以及缺乏对5的实验证据，我们认为3a更可能是真正的催化活性物种，且类似的硼基-联吡啶自由基可能也参与其他硼基化反应
为了阐明自由基3a的氧化还原特性，我们系统研究了其电化学与光物理性质。硼鎓盐8a·PF₆的循环伏安测试显示出两个可逆还原峰（相对于SCE分别为-0.87 V和-1.43 V），这证实了硼基自由基3a的稳定性及其在8a与二氢联吡啶-硼酸盐阴离子9a之间的氧化还原循环（图2e）。8a的基态还原电位（-0.87 V vs SCE）表明3a在基态时即为中等强度的还原剂，这为相关硼基-联吡啶自由基参与热促进硼基化反应提供了理论支持。通过归一化吸收光谱与荧光光谱的交点，我们测得3a的激发态能量（E₀,₀）为2.59 eV，进而计算出其激发态还原电位E₁/₂[8a/3a]高达-3.46 V vs SCE。该数值不仅超过金属锂的还原能力（-3.29 V vs SCE），更使其成为迄今报道的最强还原型光催化剂之一。此外，瞬态吸收光谱显示3a的激发态寿命长达1.2 ns，完全满足活化烷基溴化物的时间要求。
基于上述研究，我们提出了如图2f所示的脱溴硼化反应机理：首先，联吡啶2与B₂cat₂反应生成硼基自由基催化剂3；光激发形成强还原性的二线态激发态3，其与溴代烷6发生单电子转移（SET）生成烷基自由基10和溴化硼鎓盐8·Br。在DBU存在下，10与B₂cat₂发生硼化反应得到硼酸酯11和DBU稳定的硼基自由基12。最后，基于路易斯碱稳定硼基自由基的强还原能力（乙腈中相对SCE的还原电位：8a为-0.84 V，DMAc-Bcat自由基为-1.53 V），12还原8在热力学上有利，不仅再生催化剂3，同时形成DBU·BrBcat加合物13。
我们进一步将该脱溴硼化反应拓展至各类溴代烷底物（Scheme 1）。环状与非环状仲溴代烷均能以良好至优异的收率实现硼化（7a-7g），伯溴代烷同样高效转化获得7h-7s。该反应展现出色的官能团兼容性，包括芳环（7i-7j）、烯烃（7k）、保护醇（7l-7o）、酯基（7p）、氰基（7q）和咔唑（7r）。值得注意的是，含有乙酰基保护伯醇的硼酸酯7o能以优异收率获得，证明其对碱敏感基团的耐受性。环丙基甲基溴发生开环反应生成7s，确证了烷基自由基中间体的存在。需指出，虽然采用联吡啶2b能获得更高收率，但商品化的2a也能实现合成实用的产率。对于构象受限的叔溴代烷，反应高效生成7t-7u；1,1-二溴环丙烷经双重脱溴硼化得到1,1-双硼酸酯7v。值得关注的是，我们的弱碱性条件成功应用于非环状叔溴代烷（7w），这与焦雷和Studer团队此前报道的碱介导消除副反应导致叔卤代烷硼化失败的结果形成鲜明对比。最终，我们实现了复杂天然产物衍生物的硼化，包括含酮基、缩酮、内酯、醇基及烯酮等敏感基团的(-)-ambroxide（7x）、表雄酮（7y）、薯蓣皂苷元（7z-7ab）、剑麻皂苷元（7ac-7ad）和番麻皂苷元（7ae）等溴代物，均以良好收率与高非对映选择性获得目标产物。有趣的是，番麻皂苷元衍生物7ae的仲位溴代物表现出优于伯位的区域选择性，但同时也分离得到双硼化产物与烯酮还原副产物。
为了进一步证明硼基-联吡啶自由基作为强还原性光氧化还原催化剂的潜力，我们研究了它们在其他硼化反应中的应用。催化剂3b有效促进了2-溴苯基硫代碳酸酯14的脱溴芳基自由基生成，从而实现了脱氧硼化（Scheme 2a）。令人欣喜的是，烷基氯15的硼化也是可能的，尽管转化为7a的转化率较低（Scheme 2a）。随后，我们证明了硼基自由基可以催化芳基氯16的硼化（Scheme 2b）其中，四甲基菲咯啉2c的产率高于2b，从而表明硼基自由基的生成并不局限于联吡啶。由于芳基自由基具有更高的反应活性，双（频哪醇）联硼（B2pin2）可用作硼化剂，这意味着仅需亚化学计量的 B2cat2 即可生成催化剂 3c。尽管脱氯硼化反应中的转化率不高，但这些反应的成功表明硼基自由基 3 可以催化极具挑战性的单电子还原反应（对于 16a，E = -2.9 V）。最后，我们优化的条件有效地促进了 N-tosyl-吲哚 18 的脱磺酰化形成 19（Scheme 2c），从而凸显了将硼基-联吡啶自由基光氧化还原催化扩展到脱卤反应之外的潜力。
综上所述，我们发现并表征了持久的硼基联吡啶自由基，并证明了它们作为光氧化还原催化剂的能力。这些自由基只需将2,2′-联吡啶与B2cat2混合即可生成，但它们却是极其强大的激发态还原剂。我们证明了这些二重态光氧化还原催化剂可以开发温和且操作简便的烷基溴化物脱溴硼化反应。最后，通过硼基联吡啶自由基在脱氧、脱氯和N-脱磺酰化反应中的应用，突出了其作为高还原性光催化剂的潜在合成应用价值。
上海交通大学变革性分子前沿科学中心吴晶晶副教授与安徽师范大学王辉教授为论文的共同第一作者，英国布里斯托大学Adam Noble助理教授及Varinder K. Aggarwal教授为论文的通讯作者。