藜芦生物碱(-)-veragranines A/B及其类似物的合成及生物活性评价

(-)-Veragranines A和B是两种具有强效镇痛活性的甾体生物碱。近日，课题组尚志豪、胡逸濠两位同学，经过多年努力，先后发展了两代合成路线，完成了(-)-veragranines A/B及其10种类似物的合成。随后，经过与中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员课题组合作，我们对这些合成的化合物进行了体外活性评价，并发现了一种F环为哌啶环的衍生物的化合物16具有显著的镇痛活性，其合成路线简洁，仅需4步，总收率达53%，具有良好的药物开发潜力。相关工作以“Concise synthesis and bioactivity evaluation of 5α,6-dihydroveragranine A, (-)-veragranines A & B, and their analogs”为题，近日在中国化学会旗舰刊Chin. Chem. Lett.上线发表 (DOI: 10.1016/j.cclet.2025.112282)。

(-)-Veragranines A和B是由云南大学的罗晓东教授等人在从药用植物藜芦中发现的两个结构新颖的甾体生物碱。它们具有全新的6/6/6/5/6/6稠环骨架，与已知的异胆甾烷类骨架不同，代表了一类新亚型结构。其最突出的结构特征是在C12和C23之间形成新的共价键，构成了一个六元E环，并将吡啶环（F环）与甾体四环体系刚性融合。药理研究表明，(-)-veragranines A/B能有效抑制疼痛传导的关键靶点N型电压门控钙通道（Cav2.2），且仅需0.5–1.0 mg/kg的低剂量即可产生与10 mg/kg杜冷丁相当的镇痛效果。在该合成研究开展前，尚无其全合成报道。

本研究围绕新型甾体生物碱veragranines A与B设计并实施了两代合成路线。第一代路线基于仿生合成策略，作者以番麻醋酸酯为原料，经5步以14.5%收率完成了5α,6-dihydroveragranine A的合成。为实现从该中间体向天然产物veragranine A的直接转化，作者发展了甾体C6位后期官能团化策略。尽管该方法在模型底物中展现出潜力，但未能成功应用于veragranines A/B的合成。鉴于第一代路线引入Δ⁵⁽⁶⁾双键存在困难，在第二代路线中，作者策略性地选取A/B环为顺式并环的资源型化合物——去氧胆酸为原料，采用光氧化还原催化的脱羧Minisci反应作为关键的关环策略，以及后期氧化引入Δ⁴⁽⁵⁾双键再移位至Δ⁵⁽⁶⁾双键的策略，分别以10步和12步实现了veragranines A与B的发散式合成，总收率分别为6.0%与2.6%。随后作者对veragranines A/B以及其他10个类似物进行了生物活性评价，研究表明，F环为哌啶环的衍生物16具有显著的镇痛活性，其合成路线简洁，仅需4步，总收率达53%，具有良好的药物开发潜力。

吴晶晶课题组博士生尚志豪为论文第一作者，中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员、罗雷博士和上海交通大学的吴晶晶副教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1001841725014597