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科研成果|吴思晋课题组开发一种基于DNA适配体治疗p53突变癌症的PROTAC新技术
发布时间:2024-05-18
DNA“弹头” 精准打击常见癌症突变p53-R175H

研究背景

TP53是人类癌症中最常见的突变基因,大多数突变在DNA结合域内的特定热点处发生错义突变。突变体消除了野生型p53(p53-WT)的抑癌功能,而且还具有致癌特性。因此靶向降解致癌突变体p53已经是目前最有前途的癌症治疗策略之一。p53-R175H突变常见于多种癌症类型,包括肺癌、结直肠癌和乳腺癌。与其他突变体相比,p53-R175H促进肿瘤发生、转移和耐药的可能性更高,并且临床预后最差。但由于缺乏小分子的可成药活性位点,靶向突变体p53一直具有挑战性。

方法与结果

在之前的研究中,我们采用p53-R175H靶向的RNA适配体p53m-RA设计了PROTAC分子dp53m-RA [1],该分子对p53-R175H的亲和力比p53-WT高约10倍,具有良好的选择性。然而,由于p53m-RA在血清中不稳定,限制了其实际应用。为了通过理性设计增强适配体的结构稳定性和亲和力,我们首先利用分子模拟方法,阐明了R175H突变对于蛋白结构的影响机制。并以此作为指导,利用post-SELEX设计策略通过系统地修饰非核心碱基,将RNA适配体迭代地设计成为DNA版本,最终生成DNA适配体p53m-DA(下图)。并进行了多项体内、体外实验证明了p53m-DA能够高选择性靶向p53-R175H突变体,且稳定性大幅提高。
随后,我们利用p53m-DA设计了基于DNA是适配体结构的高性能PROTAC分子dp53m。dp53m能够通过泛素-蛋白酶体途径选择性降解 p53-R175H突变型,而不影响野生型 p53的存在和功能。dp53m在体外和体内实验中均展示出高效抗肿瘤作用,且没有显著毒性。此外,dp53m还能增强 p53-R175H突变的肿瘤细胞对化疗药物顺铂的敏感性。

研究意义

该研究针对p53热点突变R175H进行了动力学机制研究,并设计了基于DNA适配体的新型PROTAC分子,为相关靶向治疗研究提供了新的机制和药物设计思路。同时,这类以DNA/RNA适配体分子为基础设计PROTACs的新策略,也能够为靶向难成药靶点或耐药性突变等提供新的开发契机和技术参考。
[1] Kong, Lingping, et al. "Selective degradation of the p53-R175H oncogenic hotspot mutant by an RNA aptamer-based PROTAC." Clinical and Translational Medicine, 2023, 13(2).
在本研究中,我们通过分子模拟方法阐明了p53蛋白关键突变R175H对于蛋白结构的影响机制,以模拟结果作为引导,采用指数富集对配体进行系统进化(post-SELEX)的方法,理性设计了p53的新型高性能DNA适配体p53m-DA,对于p53-R175H突变型具有更高的亲和力和特异性。并利用p53m-DA作为靶向p53-R175H突变型的warhead(弹头),开发了高选择性p53-R175H蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)分子dp53m,并通过体内体外实验验证了其活性和靶向能力。

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