1. 引言
抑郁症是一类严重危害人类健康的精神疾病，其低治愈率和高复发率给患者的身心健康带来了极大的痛苦。究其原因是目前抑郁症缺乏及时、准确的诊断标准与高效、副作用小的治疗方法。临床上对抑郁症的诊断主要依靠一系列自评量表，主观性较强，极易导致医生对患者的病情判断不准确，进而影响抗抑郁治疗。目前抑郁症的治疗方法包括抗抑郁药物、心理治疗、改良电休克治疗、重复经颅磁刺激等。抗抑郁药物是目前临床上使用较为广泛的治疗方式，但存在治疗周期长、效果差等问题，且普适性较差。因此，亟需发展能够及时、准确诊断与有效药物治疗抑郁症的新策略。
氧化应激和神经炎症是导致抑郁症的发生发展的关键因素。活性氧自由基（ROS）作为衡量氧化应激水平最直接的生物标志物，被证明在抑郁症发病过程中有着及其重要的作用。同时，抑郁症的产生与单胺能神经元的活动不足和神经递质的水平下降有关，多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）等作为大脑内兴奋性神经递质，其生理水平的降低会导致情绪低落、萎靡不振等。因此，调控大脑内氧化还原稳态与上调兴奋性神经递质为发展新的抑郁症诊疗策略提供了新思路。
2. 成果简介
在前期研究中，山东师范大学唐波教授/李平教授课题组发展了一种集释放神经递质、抗抑郁药物—消炎—抗氧化等多重作用于一体的抗抑郁诊疗新策略，设计、合成了一系列小分子抗抑郁荧光诊疗试剂MB-Rs。MB-Rs通过消耗HClO降低氧化应激水平，释放出亚甲基蓝和神经递质或抗抑郁药物，同时起到抗炎和抗抑郁的效果（Anal. Chem., 2022, 94, 9811−9818）。在前期工作的基础上，该研究基于调控大脑内氧化还原态与上调兴奋性神经递质的目的，设计发展了一种荧光诊疗材料Cou-NE-H2O2用于抑郁症的诊断与治疗。该成果以“Restoring the Redox and Norepinephrine Homeostasis in Mouse Brains Promotes an Antidepressant Response”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。文章第一作者是山东师范大学博士研究生丁琪。巴斯大学Tony D. James教授、西北师范大学李平教授、山东师范大学王昕副教授和唐波教授为论文共同通讯作者。
在该工作中，Cou-NE-H2O2由香豆素衍生物、能够特异性识别过氧化氢（H2O2）的苯硼酸酯和去甲肾上腺素连接组成。Cou-NE-H2O2穿透血脑屏障后，在细胞内趋于氧化状态的环境下，与H2O2反应释放出香豆素衍生物和去甲肾上腺素。通过结合荧光成像技术和行为学测试等实验，发现可以凭借Cou-NE-H2O2的荧光强度变化对抑郁症进行精确诊断，以及上调小鼠脑内去甲肾上腺素与缓解氧化应激对抑郁症进行高效治疗。更重要的是，利用转录组学实验探究了Cou-NE-H2O2的抗抑郁靶点，完善了抑郁症发生的氧化应激相关分子机制。
图1 Cou-NE-H2O2缓解氧化应激、上调去甲肾上腺素的抗抑郁诊疗策略示意图
3. 总结与展望
该工作提出了一种调控大脑内氧化还原态与高效上调去甲肾上腺素的抑郁症诊疗新策略，构建了一种荧光诊疗试剂Cou-NE-H2O2用于抑郁症的精确诊断与高效治疗。Cou-NE-H2O2能够特异性识别抑郁小鼠脑部高表达的H2O2，对抑郁程度进行成像评估，实现对抑郁症的精确诊断；在缓解氧化应激的基础上，可控释放的去甲肾上腺素能够上调大脑内兴奋性神经递质的水平，维持兴奋性神经元的正常生理功能，实现对抑郁症的高效、协同治疗。更重要的是，通过转录组学实验首次揭示了Cou-NE-H2O2的抗抑郁机制，Cou-NE-H2O2能够促进环磷酸腺苷信号通路Grin2a、Drd1、FXYd2相关基因的表达，通过提高三羧酸循环来增强线粒体功能、上调谷胱甘肽与半胱氨酸来缓解氧化应激，提高神经元活性，最终实现对抑郁症的有效治疗。该研究工作开发了一种潜在的抑郁症诊疗一体化试剂，并为抑郁症的诊断与治疗提供了新的靶点。
4. 全文链接：
全文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c18046
