41498
当前位置: 首页   >  课题组新闻   >  华中科技大学生命科学与技术学院李子福教授、杨祥良教授团队研制一种靶向线粒体的节氧型光敏剂用于清除肿瘤干细胞
华中科技大学生命科学与技术学院李子福教授、杨祥良教授团队研制一种靶向线粒体的节氧型光敏剂用于清除肿瘤干细胞
发布时间:2023-08-27

近日,华中科技大学生命科学与技术学院李子福教授、杨祥良教授团队报道了一种多功能半花菁类染料,通过靶向线粒体呼吸链复合体II中的琥珀酸脱氢酶(SDHA),抑制氧化磷酸化(OXPHOS),实现节氧型光动力疗法(PDT),增强对肿瘤干细胞(CSC)的光毒性。相关研究结果以题为“Unimolecular self-assembled hemicyanine-oleic acid conjugate acts as a novel succinate dehydrogenase inhibitor to amplify photodynamic therapy and eliminate cancer stem cells”发表在Research上。


01 研究背景

肿瘤干细胞(CSC)是一小部分细胞群体,驱动着肿瘤的发生发展、复发以及转移,因此,发展清除CSC的抗肿瘤疗法对肿瘤的治疗有积极的意义。光动力治疗(PDT)可利用特定波长的激光激活光敏剂,产生大量活性氧(ROS)以选择性抑制肿瘤生长。然而,氧气是II型PDT的必备条件,乏氧会滋生CSC,因此PDT对根植于乏氧区域的CSC疗效不佳。现有解决PDT中氧供不足问题的策略包括:利用载氧材料递送氧气至肿瘤、将肿瘤部位双氧水催化为氧气以及抑制胞内氧气消耗速率,但上述策略带来的弊端也限制了它们的临床转化,包括:载氧材料的氧气泄露、内源性双氧水含量不足、多药共递送系统制备工艺复杂等。基于以上背景,研制工艺简单且能解决PDT氧供不足问题的光敏剂具有广阔的应用前景。


02 研究进展

李子福教授长期从事开发纳米载药系统和小分子用于清除CSC的研究。2018年至今,李子福教授课题组发现高压氧可通过降低肿瘤中CSC比例赋能纳米药物(Nano Today 2022Advanced Science 2023),提出改善肿瘤力学微环境,促进药物递送,清除CSC的新策略(Nano Today 2021Journal of Controlled Release 2023Nano research 2023),发展出多种纳米药物制剂打破CSCs胞内氧化还原平衡(Journal of Controlled Release 2023Journal of Controlled Release 2023),研制了重构肿瘤免疫微环境境以清除CSC前药分子(Biomaterials 2021)以及通过抑制谷氨酰胺代谢清除CSC的候选化合物(Pharmacological Research 2023),并系统的阐明了围绕“五得原则”来设计的纳米药物可高效清除CSC的巨大潜力(Accounts of Chemical Research 2022)。作为前期工作的进一步拓展,李子福教授、杨祥良教授团队发掘并巧妙利用阳离子型半花菁染料本身具有抑制肿瘤细胞OXPHOS特性,构建了一种新型具有自组装性质的多功能化合物CyOA。研究表明,CyOA通过诱导氧气节约型PDT,克服PDT治疗实体瘤面临的乏氧问题,增强对CSC的光毒性。

基于不饱和脂肪酸修饰可以促进疏水性结构自组装策略,这项工作设计并合成了油酸与阳离子型半花菁偶联物(CyOA),经共沉淀法,制备得到粒径均一、稳定性良好的纳米粒(CyOA NPs),实现了无需任何辅料稳定的单分子纳米载药平台的构建。由于CyOA NPs表面呈正电荷,因此以依赖于膜电位方式高效蓄积于线粒体,光照下发生光化学反应,引起线粒体内ROS的爆发。与表面带弱负电荷的SO3-CyOA NPs相比,CyOA NPs对乳腺癌干细胞(BCSCs)的光毒性高出50.4倍。值得指出的是这项工作首次发现阳离子型半花菁类染料可通过靶向线粒体呼吸链复合体II中的SDHA,抑制OXPHOS。因此,CyOA NPs既可充当OXPHOS抑制剂,又可实现线粒体靶向性PDT,解决了现有PDT临床转化中遇到的固有瓶颈,包括实体瘤乏氧和ROS的寿命和扩散距离短的问题。在皮下4T1BCSCs肿瘤模型中, CyOA NPs PDT疗效比上市光敏剂Hiporfin更优,展现出更高的肿瘤抑制率和更少的肺部转移,且CyOA NPs没有表现出明显的毒副作用,具有较好的生物安全性。


03 未来展望

这项工作基于常见半花菁类染料,发展了一种简单、高效、低毒的单分子自组装光敏剂递送系统。与已有用来解决PDT治疗实体瘤面临的乏氧问题相关策略相比,CyOA NPs制剂工艺简单,无需任何辅料稳定即可构建单分子自组装纳米药物递送系统。研究结果显示,CyOA NPs具有多功能性,既可充当OXPHOS抑制剂,又是光敏剂,另外还可实现体内成像,解决了现有PDT清除CSC遇到的固有瓶颈,包括实体瘤乏氧和ROS的寿命和扩散距离短的问题。因此,CyOA NPs具有良好的临床转化前景。

 

文章链接:https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0223