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载体自由纳米药物在提高肿瘤治疗药物疗效和安全性方面展现出显著潜力，但其自组装通常依赖于药物的化学修饰或表面活性剂的引入，从而妥协了药物固有的药理活性。为解决这一挑战，四川大学高会乐/曹俊提出了一种三乙胺（TEA）介导的质子化-去质子化策略，使得双药物无需化学修饰即可自组装，并实现了接近100%的药物负载能力。分子动力学模拟结合实验结果阐明了其自组装的机制。具体而言，TEA促进了多柔比星（Dox）和α-生育酚琥珀酸酯（α- tos）的去质子化，导致Dox从亲水性状态转变为疏水性状态，同时增加了α- tos的亲水性。这使得两种化合物在亲水性和疏水性之间达到了精确的平衡，进而使其能够精确自组装为一种载体自由的纳米药物（DT），并实现了定制的药物比例。所构建的DT展示了在肿瘤部位的积累能力，并能够以可控的方式释放其治疗药物。Dox和α- tos的组合协同生成了活性氧物种，并调节了肿瘤基质金属蛋白酶-9的表达，导致显著的抗肿瘤效果，且未引起显著的转移，同时保持了优异的安全性。研究者的研究为载体自由纳米药物在癌症治疗中的设计提供了独特的视角，为其潜在的临床转化奠定了坚实的基础。相关研究Triethylamine- mediated protonation–deprotonation unlocks dual- drug self assembly to suppress breast cancer progression and metastasis 发表在期刊 PNAS上。

图1. DT自组装过程、抗肿瘤生长及转移的示意图。

图2. TEA介导的自组装的探索与表征。

图3. DT的TEA介导自组装机制。

图4. TEA介导的多尺度自组装原理及表征。

图5. DT在体外对乳腺癌及转移的评估与其潜在机制。

图6. DT在4T1肿瘤小鼠中的体内肿瘤靶向和抗肿瘤评估。

图7. DT在早期肺转移小鼠中的体内抗转移评估。

载体自由纳米药物已成为提高肿瘤治疗药效和安全性的有希望的候选者。传统的自组装方法通常涉及药物的化学修饰或表面活性剂的使用，这可能会妥协药物固有的药理活性。为解决这些局限性，作者的研究提出了一种利用TEA调节化疗药物（如多柔比星（Dox）和α-生育酚琥珀酸酯（α-tos））的质子化和去质子化的策略。该方法精确调节了分子间相互作用，并保持了Dox和α-tos的亲水性与疏水性之间的动态平衡，从而促进了载体自由纳米药物（DT）的高效自发组装。与传统依赖结构修饰或表面活性剂整合的方法不同，研究者的策略利用TEA介导的质子化-去质子化过程。这一技术在不改变药物化学结构的情况下调节了药物的物理化学性质，避免了附加添加剂可能带来的缺点。此外，作者的方法不仅简化了载体自由纳米药物的制备过程，而且确保了高精度和高效率。实验结果和分子动力学模拟表明，在特定的药物比例下（如1:1至1:10），药物负载效率接近完美（接近100%），突出了对组装过程的卓越控制能力。该方法有效解决了由于化疗药物的结构多样性而导致的药物比例精确控制的挑战，为优化药物组合和提高治疗效果提供了新的解决方案。

   值得注意的是，载体自由纳米药物DT在生理条件下表现出显著的稳定性，并在酸性肿瘤微环境中选择性释放药物，实现了药物对肿瘤细胞的靶向递送。体内研究进一步验证了Dox和α-tos在DT中的协同抗肿瘤作用，表现出显著的肿瘤生长抑制效果，并通过调节细胞外基质有效预防了转移。这些发现强调了TEA驱动的自组装策略在开发智能响应型载体自由纳米药物中的潜力，这些药物能够在系统循环中保持稳定，并在肿瘤部位特异性释放药物。总之，作者的研究提出了一种TEA介导的质子化/去质子化策略，用于载体自由纳米药物的开发。该策略简化了制备过程，精确控制了双药比例，并展示了良好的生物相容性和治疗效果，为其在乳腺癌治疗中的应用提供了坚实的理论和实验基础。此外，该研究还强调了载体自由自组装纳米药物的临床转化潜力，预计将为未来载体自由纳米药物的设计和优化提供宝贵的见解和创新策略。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2416796122