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      基于阿尔兹海默病（AD）发展的复杂病因，四川大学华西药学院高会乐和华西附二院成果教授团队构建了一种具有病理性BBB穿越功能的多功能黑色素类纳米递送系统作为金属离子螯合剂和神经炎症调节剂，通过使恶劣的微环境正常化，阻断功能失调的小胶质细胞和Aβ聚集之间的恶性循环，实现对AD的针对性治疗，相关研究以题为 “Pathological  BBB  Crossing  Melanin-like  Nanoparticles  as  Metal-ion  Chelator  and Neuroinflammation Regulator against Alzheimer’s Disease”发表在Research上。

      阿尔茨海默病（AD）是最常见的与年龄相关的脑部疾病之一，因为其纷繁复杂的致病机理和致密的血脑屏障（BBB）导致药物入脑困难，针对AD一直没有有效的治疗药物和方案。目前，临床上常用的药物能缓解认知和行为的恶化，但不能阻止疾病的进一步发展。因此，针对AD病理机制的有效疗法势在必行。

针对AD复杂病因及变化的微环境，高会乐课题组前期探索了系列联合策略用于AD治疗。该课题组利用酸响应键成功实现多肽和siRNA的联合递送（Adv Funct Mater, 2020），利用ROS响应的PLGA纳米粒递送雷帕霉素，并修饰Aβ靶向肽（Acta Pharm Sin B, 2021），以及利用ROS 响应性的两亲性聚合物设计，实现布洛芬和FK506 的快速释药（Acta Pharm Sin B, 2022），均显示出对良好AD治疗效果。针对难以跨越的血脑屏障，设计了多种高效跨血脑屏障的靶向纳米递药系统（Acta Pharm Sin B, 2022; Adv Sci, 2022; Adv Sci, 2021; Adv Funct Mater, 2018），实现了脑部疾病治疗药物的有效递送。考虑到鼻腔给药能够绕过血脑屏障，该课题组联合构建了一种BACE1 siRNA和自噬激活剂雷帕霉素的树枝状聚赖氨酸（DGL）纳米粒，并修饰了橙黄网胞盘菌凝集素（AAL）和Aβ肽，用于鼻腔给药靶向治疗AD（ Small 2022）。然而，对载体本身功能的开发用于疾病治疗也显示出巨大优势。结合AD复杂的致病因素，发掘和巧妙利用纳米材料本身的作用用于AD治疗能够简化了整个药物递送系统，同时扩大了载体功能，更加利于临床转化。同时，对功能性载体进行修饰以实现利用生理机制来达到靶向的目的能极大地提高了体系安全性及靶向效果。

基于此，四川大学高会乐教授和四川大学华西附属第二医院成果教授团队利用内在生物活性材料聚多巴胺本身具有的强大金属离子螯合和ROS清除能力，构建了一种病理BBB跨越的多功能类黑色素纳米体系作为金属离子螯合剂和神经炎症调节剂（名为PDA@K），用于靶向治疗AD。据报道，外周Aβ在AD大脑中高表达的高级糖化终产物（RAGE）受体的介导下很容易内化到大脑中，受Aβ运输的启发，从Aβ中提取的KLVFF肽，在不干扰正常相互作用的情况下，能够作为 “结合元素“选择性地针对AD患者的外周Aβ，利用其修饰是一个很有优势的策略，通过病理情况下Aβ搭便车加强病理BBB的渗透和病变部位的积累。

图1  病理血脑屏障跨越的内在生物活性纳米体系用于AD的治疗示意图

在这项工作中，内在生物活性材料聚多巴胺被Aβ靶向肽所装饰，赋予该系统增强病理BBB穿越和病变部位积累的能力。体外和体内实验显示，该纳米递送系统对Aβ有很高的亲和力，能够通过AD病灶BBB高表达的晚期糖基化终末产物受体，实现增强的病理BBB跨越。该纳米递送体系表现出良好的Aβ清除能力，逐步纠正脑炎症微环境，调节小胶质细胞极化，并提供高效的神经保护，最终挽救了FAD4T转基因AD小鼠的认知障碍。转录组学分析进一步研究了PDA@K的治疗机制，得出了同样的结论。

图2  转录组学分析纳米PDA@K给药后的治疗机制

这项研究中，作者明确利用了晚期糖基化终末产物受体在AD病理中高表达的特点，借助Aβ靶向肽，结合Aβ生理转运过程实现纳米体系增强的病理BBB穿透。同时，这项研究为把金属失调和炎症微环境作为AD的治疗目标提供了客观的证据，并通过直接使用纳米材料作为抗AD药物，极大拓宽了纳米材料在AD治疗中的应用。

原文链接：https://doi.org/10.34133/research.0180