阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。因其病程复杂多样，目前尚缺乏有效的治疗手段。目前研究最多的AD致病机制为淀粉样蛋白（β-Amyloid, Aβ）级联假说，但临床试验阶段中靶向Tau蛋白、抗神经炎症、突触和神经保护，以及代谢相关药物逐渐增加，表明治疗AD多元化趋势不断增强；其中以抗神经炎症与神经保护剂增长最为迅速。

星形胶质细胞介导的NF-κB神经炎症通路，通过炎症微环境与神经元交互作用，引起过量蛋白沉积和神经元功能障碍。这一通路可被较高剂量的非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）有效抑制，其中布洛芬还可减少AD患者脑中Aβ沉积。同时，钙离子拮抗剂作为适用范围最广的神经保护剂，主要通过调节胞内钙离子稳态，以实现神经保护作用；其中，钙调神经磷酸酶抑制剂——他克莫司（FK506），可通过与FK506结合蛋白受体结合，维持胞内钙离子稳态，实现神经保护作用，显示出了极佳的抗AD用药潜力。

另一方面，血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）的存在极大地限制了各种脑部用药的研发，而纳米技术的快速发展使纳米载体在治疗AD方面受到广泛关注。应用最为广泛的穿透BBB策略是基于受体介导的细胞转运，其不仅具有广泛的运输作用（包括蛋白质、病毒和纳米载体等），还可通过修饰具有潜在的靶向能力。在AD疾病进程中，晚期糖基化终末产物受体（Receptor of advanced glycation endproducts, RAGE）在病灶部位BBB和脑内细胞（胶质细胞、神经元等）均高表达，且具有较高的特异性； RAP肽（CELKVLMEKEL, RAP）具有较高的RAGE结合力，同时还可抑制RAGE促炎活性，可用于介导AD靶向药物传递。

因此，基于AD病灶胶质细胞和神经元内高活性氧（Reactive oxygen species, ROS）水平，该研究设计了一种具有ROS响应性的连接键——硫醚结构（EDT-MAH），连接于修饰有RAP的两亲性聚合物（PCL-EDT-MAH-PEG-RAP），可响应高ROS水平而断裂使载体崩解，实现布洛芬和FK506的快速释药，进而发挥抗AD疗效。

研究首先用两亲性聚合物（PCL-mPEG和PCL-EDT-MAH-PEG-RAP）构建了具有ROS响应性和脑部RAGE靶向性的纳米靶向载药系统（Ibu&FK@RNPs），并在体外验证了其稳定性以及ROS响应性。进一步在细胞水平上考察了该纳米粒的细胞毒性以及靶向摄取穿透效果等。最后在生物体内考察了Ibu&FK@RNPs的体内分布情况以及治疗效果和生物安全性。

综上，该研究构建了RAP修饰的ROS响应性纳米靶向递药系统，用于增强药物的脑部AD病灶部位蓄积；包载布洛芬和FK506发挥治疗作用，达到抑制神经炎症和恢复神经元功能的目的，从而实现治疗AD的效果。研究采用微环境响应的纳米靶向递药系统，联合递送NSAIDs与神经保护剂，为提高AD药物治疗效果以及创新药物治疗方式提供了新的思路。

He Xueqin^#, Wang Xiaorong^#, Yang Lianyi, Yang Zhihang, Yu Wenqi, Wang Yazhen, Liu Rui, Chen Meiwan, Gao Huile*. Intelligent lesion blood–brain barrier targeting nano-missiles for Alzheimer's disease treatment by anti-neuroinflammation and neuroprotection. Acta Pharm Sin B, 2022, 12(4), 1987-1999.

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.001