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四川大学华西药学院高会乐教授的团队以两种常用金纳米簇为基础，探究并证实了由类淋巴系统、基于外泌体的跨血脑屏障主动转运和小胶质细胞共同承担脑排泄纳米递药系统的任务，相关成果以“Glymphatic System and Subsidiary Pathways Drive Nanoparticles Away from the Brain”为题发表在Research上（https://doi.org/10.34133/2022/9847612）。

研究背景

尽管脑靶向纳米递药系统已被广泛研究用于治疗脑部疾病，但这些纳米递药系统在发挥治疗效果后如何排泄出脑仍鲜为人知，严重阻碍了其应用发展与临床转化进程，这也是目前脑靶向纳米递药系统临床转化率为零的重要因素。因此，研究阐明脑靶向纳米递药系统的脑排泄机制可为其优化、评价和发展提供依据，具有重大的意义。

研究进展

四川大学高会乐教授等人通过对免疫荧光标记的小鼠脑切片进行断层扫描后三维重建，分析指出纳米递药系统可通过以脑血管基底膜为通道的管周类淋巴系统引流，并上行至动脉管壁中层基底膜而完成汇集过程（图1）。随后这些纳米递药系统可在已报道的脑膜淋巴管、脑脊液功能等作用下抵达颈部淋巴结而排泄至外周。

图1  金纳米簇通过类淋巴系统引流排泄

此外，高会乐教授团队通过建立基于器官芯片的体外血脑屏障模型，证实纳米递药系统可通过跨血脑屏障主动转运出脑（图2）（其中图2（A）是血脑屏障器官芯片示意图，图2（B）是两种金纳米簇跨越血脑屏障模型的过程）。通过小鼠体内模型还验证了转运过程依赖外泌体的分泌过程（图3）。

图2  纳米递药系统可通过跨血脑屏障主动转运出脑

图3  外泌体负责携带内皮细胞中的金纳米簇出胞

小胶质细胞作为脑内的巨噬细胞，也对脑靶向纳米递药系统的排泄清除具有促进作用（图4）。但作为脑内常驻细胞，小胶质细胞不具备携带纳米递药系统出脑的能力，因此高会乐教授团队推测其可将吞噬收集的纳米递药系统呈递给其他排泄途径，而达到促进排泄的效果，这一猜想也在随后的实验中得到了验证（图5、图6）。

图4 金纳米簇在正常小鼠与小胶质细胞抑制小鼠脑内的滞留量（上）与荧光半定量结果（下）

图5 类淋巴引流终点的颈部淋巴结内金纳米簇荧光强度（上）及其半定量结果（下）

图6  小胶质细胞可通过更强大的外泌体分泌功能呈递金纳米簇

未来展望

类淋巴引流、跨血脑屏障转运和小胶质细胞功能构成了脑靶向纳米递药系统的脑排泄网络，是广泛纳米递药系统可借用的出脑途径，这一事实的阐明为今后脑靶向纳米递药系统的评价和优化指明了新的标准和方向（图7）。但由于类淋巴引流、外泌体分泌等过程可能存在大小限制，同时某些转运过程是具有特异性的，因此不同纳米递药系统的排泄途径与排泄效率可能存在差异。目前仍需更多的研究以证实和扩展这些排泄途径的适用性。

图7 金纳米簇为代表的纳米递药系统的脑排泄途径