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《药学学报》英文刊编委、四川大学华西药学院高会乐教授团队，在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2022年第3期发表一篇如何改善光动力治疗带来的缺氧副作用的研究工作：载有光敏剂和双氯芬酸的电荷翻转的胆红素纳米粒通过抑制糖酵解和肿瘤新生血管生成来实现逆转光动力带来的副作用-加重的肿瘤缺氧。
光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是近些年来一种潜在有效的治疗浅表肿瘤的方法，其中，在近红外激光照射下，光敏剂吸收激光中光子能量，消耗周围的氧气，从而产生具有较强毒性的活性氧（ROS），直接诱导肿瘤细胞的凋亡。另外，PDT可导致血管损伤和募集免疫细胞并释放免疫相关分子，间接杀伤恶性肿瘤细胞。然而，大多数光敏剂需要依靠消耗氧气来产生ROS，同时造成血管破坏，进而会加重肿瘤内缺氧。肿瘤内缺氧程度增加表现为诱导和稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，从而引起两种潜在的耐PDT机制：一种是从氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程，包括己糖激酶-2、乳酸脱氢酶-A（LDHA）和单羧酸转运体-4的上调，另一个是增加各种促血管生成因子的分泌，如血管内皮生长因子和血管生成素，以促进血管生成并增加氧气供应。更糟糕的是，糖酵解增加将产生大量乳酸，乳酸通过HIF依赖途径刺激VEGF-α/VEGFR2的产生，激活NF-κB介导的促血管生成的白细胞介素-8通路，结合并稳定N-Myc下游调节蛋白（NDRG3），以促进长期缺氧期间中的血管生成、肿瘤再生和转移。因此，有效抑制PDT诱导的糖酵解和新生血管生成，对于缓解缺氧对PDT的抵抗性，是一种有前景的手段。很多研究表明，靶向LDHA可以调节糖酵解和通过减少乳酸的生成来发挥其抗新生血管的潜力，从而增强PDT中ROS对肿瘤的杀伤能力。
基于此，本研究构建了吗啉修饰的胆红素纳米粒，用于递送光敏剂二氢卟吩e6和LDHA抑制剂双氯芬酸，来缓解PDT加重的肿瘤缺氧。吗啉具有pH响应的电荷翻转能力，能够在偏酸性的肿瘤微环境中由原先的负电变为正电，提高肿瘤细胞对纳米粒的内吞。另一方面，在650 nm近红外激光的照射下，光敏剂产生大量的ROS，杀伤肿瘤，同时可以破坏ROS响应的胆红素纳米粒，释放双氯芬酸。释放的双氯芬酸可以抑制LDHA的蛋白表达和酶活力，抑制乳酸生成，减少和血管生成相关的各种生长因子，抑制新生血管生成。另外，双氯芬酸被发现可以抑制HIF-1α和c-MYC表达, 可以进一步扭转缺氧副作用。在给予这种纳米粒后，可以有效抑制小鼠上的4T1乳腺肿瘤的生长，同时观察到肿瘤中乳酸分泌和血管生成减少。这种简单且多功能的纳米载体可以通过抑制糖酵解、血管生成和缺氧途径，为改善光动力治疗的副作用提供一个可参考的范例。
Yang Zhou, Fan Tong, Weilong Gu, Siqin He, Xiaotong Yang, Jiamei Li, Yue-Dong Gao*, Huile Gao*
Acta Pharm Sin B 2022;12(3):1416-1431