阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是全球最常见的神经退行性疾病,自上世纪发现至今,仍然没有有效的治疗手段。目前的研究进展一方面受限于血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)的存在使得许多药物无法成功递送至脑部病灶区域,另一方面受限于AD广泛且复杂的致病机理使得相当一部分单一靶点药物疗效甚微。
基于此,本文构建了一种能够专属靶向AD病灶部位的联合治疗系统。将雷帕霉素装载到具有ROS响应性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)核心中,并在外壳上修饰酸响应裂解的长链聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)接枝的DAG肽和短链PEG接枝的KLVFF肽。该递药系统首先在DAG肽的带领下靶向AD病变部位的BBB,然后在酸反应作用下分离DAG,促使余下纳米颗粒穿透BBB。接下来,长链DAG肽断裂后暴露出KLVFF肽,进一步靶向至病灶部位的Aβ,并携带其进入小胶质细胞,以减少胞外Aβ沉积。雷帕霉素响应于AD病灶高水平的ROS环境从纳米粒中释放出来,不仅可以恢复小胶质细胞中的自噬紊乱,加速小胶质细胞中被纳米粒捕获的Aβ的降解,还可以逆转炎症状态,减轻氧化损伤,调节异常微环境。至此,本研究的特异性靶向联合治疗策略采用了可断裂的DAG肽提高了AD病灶部位的BBB靶向性和穿透性,接着通过Aβ捕获肽减少了胞外毒性蛋白的分布,同时病灶响应性释放雷帕霉素促进细胞自噬,改善过度炎症反应,缓解氧化应激逆转了病灶微环境从而多方面的治疗了AD。
A nanocleaner specifically penetrates the blood‒brain barrier at lesions to clean toxic proteins and regulate inflammation in Alzheimer’s disease.
Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11(12):4032-4044
Ting Lei, Zhihang Yang, Xue Xia, Yuxiu Chen, Xiaotong Yang,Rou Xie, Fan Tong, Xiaolin Wang, Huile Gao.*
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.022