近日，国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：6.205）在线发表课题组的最新研究成果——Design  and SAR of Withangulatin A Analogues that Act as Covalent TrxR  Inhibitors through the Michael Addition Reaction Showing Potential in  Cancer Treatment(Journal of medicinal chemistry 2020,63, 11195-11214, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01128)。该文章被选为该期刊2020年63卷19期的封面文章。

睡茄内酯类化合物withangulatin A在多种肿瘤细胞中有较好的抑制作用，由于其靶点不明确，并且对正常细胞毒性较大，对其进行结构修饰，期望得到靶点明确的天然产物修饰物。结合文献研究，确定对4-位羟基从两个方面，即酯化和氨基甲酸酯化两个方面进行结构修饰，经过多轮优化得到41个衍生物，初步的细胞毒活性筛选，发现化合物13a对结肠癌细胞表现良好的抑制活性。 

采用我国研究人员开发的PharmaMapper平台进行靶点的搜寻，结合网络药理学推测13a作用的靶点是TrxR，该推测在体外酶活实验中得到确证。

进一步综合使用共价键分子对接、HRMS、在线NMR分析和蛋白质谱等证明13a可以通过共价键结合在TrxR的498号硒代半胱氨酸残基，特异性的抑制TrxR。

对13a进行了深入的药理研究，发现13a作为新型的TrxR共价抑制剂，通过抑制Trx，激活ASK1-P53通路，损伤肿瘤细胞DNA和周期阻滞；同时，通过抑制TrxR，使得细胞产生大量ROS，诱导细胞凋亡，达到肿瘤的潜在治疗效果。