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热烈祝贺刘星辰同学在JMC发表科研论文
发布时间:2021-12-03

Xingchen Liu, Cheng Wang, Shang Li, Lailiang Qu, Fucheng Yin, Dehua Lu, Heng Luo, Xinye Chen, Zhongwen Luo, Ningjie Cui, Xiaobing Wang*, Lingyi Kong*, Parthenolide Derivatives as PKM2 Activators Showing Potential in Colorectal Cancer, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64: 17304-17325. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01380. IF:7.446


    近日,药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表刘星辰同学的最新研究成果——Parthenolide Derivatives as PKM2 Activators Showing Potential in Colorectal Cancer (Journal of medicinal chemistry, 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01380)

    天然产物小白菊内酯是一种来自于Tanacetum parthenium的吉玛烷型倍半萜,其对糖酵解丙酮酸激酶同工酶(PKM2)具有中等强度的激活作用。为了提高天然产物的靶向性及扩大小白菊内酯的临床应用范围,我们通过分子对接和模拟计算,发现在其C14位引入杂环可以提高化合物和PKM2的相互作用,基于此设计、合成了37个小白菊内酯衍生物。

    通过对小白菊内酯衍生物与PKM2激酶的构效关系研究,发现化合物29ePKM2表现出最佳活性(AC50 = 86.29nM),对HT29SW480细胞表现出优异于母体化合物15倍以上的抗增殖活性(IC50 = 0.660.22μM),同时安全系数提高了10倍以上。

    进一步通过蛋白质谱、氨基酸突变等方式证明29e主要通过共价键结合在PKM2424号半胱氨酸残基上发挥作用。

    机制研究表明,29e降低总PKM2的表达,阻止PKM2二聚体的细胞核易位,抑制PKM2/STAT3信号通路,从而显着提高OCR和降低ECAR的水平。此外,29e 通过升高细胞内ROS水平诱导的线粒体内源性凋亡,达到抑制肿瘤的目的。


    全文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01380


https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01380