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热烈祝贺王成博士的第二篇JMC正式发表!
发布时间:2021-09-09

Cheng Wang, Lailiang Qu, Shang Li, Fucheng Yin, Limei Ji, Wan Peng, Heng Luo, Dehua Lu, Xingchen Liu, Xinye Chen, Lingyi Kong*, and Xiaobing Wang*, Discovery of First-in-Class Dual PARP and EZH2 Inhibitors for Triple-Negative Breast Cancer with Wild-Type BRCAJournal of Medicinal Chemistry, 2021, 64: 12630-12650. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00567. IF:7.446

the woman and the maze

合成致死(Synthetic lethality)是比较先进的一种治疗癌症的策略和方法,BRCAPARP为一对合成致死对,本研究中通过引入EZH2抑制剂片段,使PARP抑制剂对BRCA野生型细胞敏感,从而间接达到合成致死效应,这也是该研究的一个关键的创新。



https://www.x-mol.com/news/695445


一媒体对我们的工作进行了解读


https://mp.weixin.qq.com/s/QgOipmi4LzZTCfCskQNHvg


2021年8月29日,药物化学TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry杂志报道中国药科大学中药学院孔令义、王小兵等最新研究成果,研究人员设计了一系列PARP和EZH2双重抑制剂,其中最有希望的化合物5a对PARP-1和EZH2有良好的抑制活性,对野生型BRCA的三阴性乳腺癌TNBC细胞也有较好的抑制作用。5a有望作为一种一流的双重PARP和EZH2抑制剂,成为治疗TNBC的潜在候选药物。


Cheng Wang, Lailiang Qu, Shang Li, Fucheng Yin, Limei Ji, Wan Peng, Heng Luo, Dehua Lu, Xingchen Liu, Xinye Chen, Lingyi Kong*, and Xiaobing Wang*, Discovery of First-in-Class Dual PARP and EZH2 Inhibitors for Triple-Negative Breast Cancer with Wild-Type BRCAJournal of Medicinal Chemistry, 2021, 64: 12630-12650. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00567.

乳腺癌(BC)是世界上和女性中最常见的癌症之一,乳腺癌在2018年全球发病率排名第二,仅次于肺癌。



2018年全球、美国和中国发病前十名的癌症


三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)则是乳腺癌中最为棘手的一类,TNBC以缺乏ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)和HER-2(人表皮生长因子受体-2)表达为特征,占所有乳腺癌的15%,占所有乳腺癌(BC)相关死亡的25%。



一例三阴性乳腺癌病理诊断


TNBC对内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗反应较差,与其他亚型的乳腺癌相比可选择治疗方案有限,同时由于其高转移性能,因此TNBC对临床治疗构成巨大的挑战。因为巨大的临床需求未被满足,当下TNBC治疗领域的研究热度不减。


接下来,再了解一下“协同致死”这个概念。早在2005年,首次发现乳腺癌和其他癌症中的高频突变基因 BRCA1和BRCA2 与 PARP1 之间的协同致死效应。


PARP 是一种广泛存在于真核细胞的多功能蛋白质翻译后修饰酶。在哺乳动物细胞内,PARP 家族拥有 17 个成员,而参与 DNA 损伤修复过程的成员只有 PARP1、PARP2 和 PARP3 3 个,其中 PARP1是参与 DNA 修复过程的主要成员。


PARP1的结构和功能特征


而当 PARP 功能受损或被抑制时,DNA单链断裂持续存在,易导致复制叉的停顿和 DNA 双链断裂,于是出现受损的 DNA 复制物并逐步积累,最终可导致复制叉崩溃,细胞无法正常复制。不过细胞内的另外一套修复系统,如 抑癌基因BRCA1/2 所介导的同源重组途径,可以修复 DNA损伤、维持染色体的稳定。


部分生殖细胞系肿瘤患者携带 BRCA1/2 突变基因,也就是说存在BRCA1/2缺陷,相应的也就缺乏代偿机制,PARP 功能受损或被抑制时 ,肿瘤细胞也就无法修复 DNA 损伤,最终导致细胞死亡。


目前全球共有6款多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂上市,按照首次上市时间分别为奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕尼、氟唑帕利(恒瑞)和帕米帕利(百济神州)。


然而,大约80%的TNBC患者没有BRCA突变,化疗是这些患者唯一的选择。因此,针对没有BRCA突变的TNBC患者,开发一种针对PARP及其合成致死伙伴BRCA的双重抑制剂是一种巨大的挑战,但是,这个挑战也并非完全没有可能,因为在没有BRCA突变的TNBC患者中,BRCA可能会受到其他途径的干扰。


最近的研究表明,EZH2抑制剂可以增加野生型BRCA细胞对PARP抑制剂的敏感性。


果蝇zeste基因増强子的人类同源物2( EZH2)基因位于人类染色体7q35上,EZH2基因可编码一种名为组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶的生物酶,EZH2是PRC2的主要催化亚基,可催化组蛋白H3的第27位氨基酸K27发生三甲基化(H3K27Me3)。


PRC2的组成和EZH2的结构域(来源:参考4)


EZH2在许多癌症中过度表达,包括乳腺癌和前列腺癌。在乳腺癌中,EZH2 已被确定为疾病发展和进展的主要驱动因素,并且 EZH2 的高表达水平与不良预后相关。


中国药科大学中药学院研究人员推测,一旦BRCA+、HR+和CARM1高表达细胞中的EZH2被抑制,TNBC对PARPis的敏感性就会增强,因此PARP和EZH2双重抑制剂就有可能对BRCA野生型的TNBC产生抑制,进而发挥抗肿瘤活性。


为此,研究人员设计了一系列PARP和EZH2双重抑制剂,其中最有希望的化合物5a对PARP-1和EZH2有较好的抑制活性,对野生型BRCA的MDA-MB-231(IC(50)=2.63μM)和MDA-MB-468(IC(50)=0.41μM)细胞也有较好的抑制作用。



PARP-1和EZH2双重抑制剂5a(来源:参考5)


对接研究表明,最具生物活性的化合物5a中的乙酰基与PARP-1的Arg878残基形成了额外的氢键,这可能是5a对PARP-1具有比奥拉帕利更好的抑制活性的原因。此外,研究人员发现 5a 占据了 EZH2 的活性口袋,并且 5a 的预测结合模式实际上可以叠加在活性口袋中复杂结构的配体上。



(A) 5a(绿色)和 olaparib(黄色)与 PARP-1对接叠加;(B)5a(绿色)和 PF06821497(黄色)与 EZH2的对接模型的叠加。(来源:参考5)


与已上市的PARP抑制剂奥拉帕利相比,5a对这两种细胞的生长抑制活性分别提高了约15倍和80倍,甚至比奥拉帕利和tazemetostat/GSK126(EZH2抑制剂)联合使用的效果更好。



(A)四种关键细胞蛋白的表达水平。(B)单独或与PARP和EZH2抑制剂联合处理的MDA-MB-231细胞的细胞存活率。(C)单独或与PARP和EZH2抑制剂联合处理的MDA-MB-468细胞的细胞存活率。5a对(D)MDA-MB-231和(E)MDA-MB-468细胞BRCA1、BRCA2、EZH2和CARM1相对表达水平的影响。用5a或溶媒对照处理细胞48h,Western blot检测BRCA1、BRCA2、EZH2和CARM1的表达水平。数据代表了三个独立的实验。

(来源:文献5)


研究还发现,5a可诱导肿瘤细胞自噬死亡,对正常细胞损伤较小。


因此,5a作为一种一流的双重PARP和EZH2抑制剂,有望成为治疗TNBC的潜在候选药物。


参考:

1.聚焦三阴性乳腺癌:JMC报道一种高效VEGFR3-TKI及其对TNBC潜在治疗作用(点击查看)
2.奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等PARP抑制剂的“协同致死”原理!(点击查看)

3.武萍萍[1], 陶然[3], 彭攸[2],等. EZH2及DNMT1在三阴性乳腺癌中的表达及意义[J]. 解放军医学杂志, 2015, 40(1):50-55.

4.Simon J A , Lange C A . Roles of the EZH2 histone methyltransferase in cancer epigenetics.[J]. Mutat Res, 2008, 647(1-2):21-29.

5.Cheng Wang, Lailiang Qu, Shang Li, Fucheng Yin, Limei Ji, Wan Peng, Heng Luo, Dehua Lu, Xingchen Liu, Xinye Chen, Lingyi Kong*, and Xiaobing Wang*, Discovery of First-in-Class Dual PARP and EZH2 Inhibitors for Triple-Negative Breast Cancer with Wild-Type BRCAJournal of Medicinal Chemistry, 2021, 64: 12630-12650. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00567