三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性、治疗选择有限的乳腺癌亚型，预后极差。化疗是主要手段，但毒副作用大，且容易产生耐药性。尽管免疫治疗有潜力，但TNBC的免疫抑制微环境和单一疗法的原发性耐药导致疗效有限。可溶性微针作为一种微创经皮给药技术备受关注，但传统有机微针机械强度不足，难以有效刺穿高密度、高弹性的TNBC肿瘤组织，导致药物渗透深度有限，治疗效果不佳。如何将化疗与免疫治疗有效结合，并在肿瘤局部实现深度渗透和协同激活，是一个重大挑战。

  近期，智能生物研究所赵瑞波、孔祥东教授团队在《Samll》（IF=12.1）上发表了题为《Biomimetic Manganese Mineralized Chemoimmunological Microneedles Priming cGAS-STING for Robust Cascade Cancer Therapy》的研究性文章。本研究旨在开发一种新型的微针系统，以解决传统微针的机械强度不足和单一疗法的局限。具体目标包括：1.增强机械性能：通过仿生矿化策略，构建一种兼具高机械强度和良好溶解性的微针。2.实现协同治疗：将化疗药物（阿霉素，DOX）和磷酸锰（MnP）通过仿生矿化方式制备到微针中，实现化疗-免疫联合治疗。3.激活免疫应答：利用MnP在肿瘤弱酸性微环境下释放的锰离子激活cGAS-STING免疫通路，逆转免疫抑制微环境，利用DOX诱导的免疫原性细胞死亡，形成级联放大的抗肿瘤免疫反应。4.改善药物渗透：利用锰离子调节肿瘤基质，降低肿瘤密度，从而增强化疗药物的深层渗透。

图1. 仿生锰矿化微针激活cGAS-STING用于三阴性乳腺癌（TNBC）级联化学免疫治疗的示意图概览。 a) 仿生锰矿化微针的设计与制备。 b) 基于矿化微针的cGAS-STING激活与调控，用于TNBC的级联化学免疫治疗

图1. 矿化微针的制备与表征。a) 由磷酸锰寡聚体制备的整体式矿化磷酸锰。b) 不同磷酸锰寡聚体含量矿化微针的机械强度。c) 压缩后微针的形貌。d) 微针贴片的代表性照片。e) 四种微针的扫描电镜（SEM）图像。f) MD-MN（矿化MnP用钙黄绿素标记（绿色））的荧光分析。g) 四种微针储存三个月后的SEM图像。h) 四种微针储存三个月后的机械强度。i) 四种微针的透射电镜（TEM）图像（插图为选区电子衍射（SAED）分析）。j) 微针的压缩测试。k) SA、SM（MnP寡聚体与SA复合物）、MN及MD-MN样品的ATR-FTIR光谱。l) 微针的XRD结果。

图2. 矿化微针增强球状体层面的药物渗透与抗癌效果。a) 矿化微针（M-MN）对4T1细胞球状体细胞骨架随时间的影响。b) 微针处理后不同时间点的药物渗透情况。c) 球状体DOX荧光强度的定量分析（n = 3）。d) 球状体的Z轴荧光扫描图像。e) 球状体代表性Z轴横截面中的DOX渗透图像。f) 一维荧光定量分析。g) 不同处理后4T1细胞球状体24小时存活率。

图3. 矿化微针激活cGAS-STING通路发挥免疫抗癌作用。a) MD-MN体外启动级联化学免疫抗癌方案示意图。b) BMDC中p-STING与p-IRF3的荧光染色结果。c) 流式细胞术检测BMDC中CD11c⁺CD80⁺CD86⁺表达。d) CD11c⁺细胞中CD80⁺CD86⁺比例统计。e) 各组BMDC分泌IL-6的ELISA分析。f) 各组BMDC分泌TNF-α的ELISA分析。g) 与不同微针处理BMDC共培养后T细胞分泌IFN-γ的ELISA分析。h) 活化T细胞与4T1细胞共培养后4T1细胞活力检测。

图4. 矿化微针体内调控肿瘤基质微环境并增强药物渗透。a) 微针穿刺皮肤组织示意图。b) 微针插入后肿瘤组织H&E染色图像。c) 肿瘤组织免疫荧光染色（α-SMA、COL-I）。d) 基于COL-I染色的细胞分割特征，展示四种微针处理后细胞核（红线勾勒）形态差异。e) D-MN与MD-MN组肿瘤中DOX渗透情况对比。

图5. 矿化微针的体内抗肿瘤疗效与生物安全性评价。a) 体内实验流程图。b) 不同治疗组4T1荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线。c) 不同治疗组肿瘤重量。d) 不同治疗组小鼠体重变化。e) 各组肿瘤组织H&E染色图像。f) 各组肿瘤组织TUNEL染色图像。g) 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及碱性磷酸酶（ALP）水平检测。h) 血肌酐（CRE）水平检测。i) 血尿素水平检测。

图6. 矿化微针对免疫微环境的调控及级联化学免疫激活作用。a) 肿瘤组织中STING/p-STING的Western blot结果。b) 肿瘤中IFN-β细胞因子水平分析。c) 肿瘤组织p-STING免疫荧光染色。d) 肿瘤组织p-IRF3免疫荧光染色。e) 肿瘤组织成熟树突状细胞（CD11c⁺/CD86⁺）免疫荧光染色。f) 肿瘤组织细胞毒性CD8⁺ T细胞免疫荧光染色。g) 肿瘤组织CD45⁺CD3⁺T细胞流式细胞术分析。h) 肿瘤组织CD45⁺CD3⁺T细胞流式定量分析。i) 肿瘤组织CD3⁺CD4⁺T细胞流式细胞术分析。j) 肿瘤组织CD3⁺CD4⁺T细胞流式定量分析。k) 肿瘤组织CD3⁺CD8⁺T细胞流式细胞术分析。l) 肿瘤组织CD3⁺CD8⁺T细胞流式定量分析。m) 肿瘤组织中IFN-γ水平分析。

  上述研究工作以“Biomimetic Manganese Mineralized Chemoimmunological Microneedles Priming cGAS-STING for Robust Cascade Cancer Therapy”为题发表在《Small》期刊上（Small，2025，21，e06115； DOI: 10.1002/smll.202506115）。浙江理工大学硕士研究生张晶晶、谢番为论文共同第一作者，浙江理工大学孔祥东教授、赵瑞波副教授为论文共同通讯作者。

供稿人：张晶晶